ループス腎炎におけるインテグリンα4β7およびアンフィレグリンを発現する自然リンパ球の保護的役割

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科学研究報告：腎炎における integrin α4β7 と2型自然リンパ球の保護作用

最近の研究で、Seungwon Ryu博士を筆頭とする国際研究チームは、integrin α4β7と2型自然リンパ球（Type 2 Innate Lymphoid Cells、ILC2s）が全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus、SLE）による腎炎に対して重要な保護作用を持つことを明らかにしました。この研究は「Cellular & Molecular Immunology」誌に掲載され、研究チームは韓国のGachon University、Incheon National University、Seoul National Universityなど複数の大学や研究機関から構成されています。

研究背景

ILC2sは自然リンパ球ファミリーの一員で、近年、様々な臓器の炎症や組織修復の重要な調節因子として認識されています。腎炎（ループス腎炎を含む）における役割は部分的に解明されていますが、ILC2sの腎臓内での接着や移動のメカニズムはまだ不明確です。さらに、integrin α4β7を介したILC2sの腎臓内での定着と機能についても、さらなる研究が必要です。これまでの研究では、ILC2sがサイトカインの分泌を通じて腎臓の炎症調節に関与し、適応移植によってマウスの塩誘発性腎障害モデルにおける腎障害を軽減できることが示されています。しかし、エリテマトーデスによる腎炎におけるILC2sの具体的な作用メカニズムは明らかになっていません。

研究内容概要

この研究は、健康状態と病理状態（特にループス腎炎）におけるILC2sの腎臓内での接着と移動行動を主に分析し、integrin α4β7がこのプロセスで果たす重要な役割を探究しました。

研究方法

研究チームは2種類のマウスモデルを使用しました。自然発症エリテマトーデスのMRL-lprマウスモデルとTLR7アゴニスト誘導エリテマトーデスマウスモデルです。研究の流れは以下の通りです：

  1. マウスモデルの選択と処理：

    • MRL-lprマウスモデル：若齢マウス（5-8週齢）を対照群、高齢（>16週齢）マウスを病理群としました。
    • Imiquimod（IMQ）誘導モデル：6-8週齢の雌性BALB/cマウスの耳にIMQクリームを週3回、7週間塗布しました。

  2. 組織サンプルと細胞分離：

    • 麻酔下でマウスを解剖し、腎組織を採取。酵素消化とフローサイトメトリーにより腎臓内のILC2sと他の細胞タイプを分析しました。

  3. 単一細胞RNA配列解析（scRNA-seq）：

    • 若齢と高齢のMRL-lprマウスの腎臓ILC2sを濃縮し、単一細胞RNA配列解析を行い、ILC2sの遺伝子発現特性を分析しました。

主な実験結果

  1. 腎臓ILC2sにおけるintegrin α4β7の重要な役割：

    • 健康な腎臓内のILC2sはintegrin α4β7を高発現しており、このintegrinは腎臓構造細胞上のVCAM-1、E-cadherin、フィブロネクチン（fibronectin）と結合し、ILC2sの腎臓内定着を確保します。
    • ループス腎炎では、TLR7/9シグナルがILC2sのintegrin α4β7発現を下方制御し、ILC2sの腎臓から末梢血への移動を引き起こします。

  2. integrinの下方制御による炎症の増加：

    • integrin α4β7の下方制御後、ILC2sの修復性サイトカインamphiregulin（AREG）分泌能力が低下し、局所的な炎症反応が増加します。
    • IL-33治療はILC2sのintegrin α4β7とAREG発現を上方制御し、ILC2sの生存を向上させ、ループス腎炎による炎症を軽減します。

実験結論と意義

本研究は、integrin α4β7を介したILC2sの腎臓内定着と機能の調節が、ループス腎炎の炎症反応を制御する重要なメカニズムであることを明らかにしました。ILC2sはintegrin α4β7を介して腎臓内の構造細胞と相互作用し、腎臓内での定着と炎症反応の抑制作用を維持します。ILC2sの修復性サイトカインAREGの分泌は炎症制御において重要であり、新たに発見されたTLR7/9-IL-33-Integrin α4β7軸は、腎炎におけるILC2sの定着と機能調節に新しい視点を提供しています。

研究のハイライト

  • integrin α4β7の重要な役割：ILC2sの腎臓内定着におけるintegrin α4β7の重要な役割と、ループス腎炎におけるその発現調節メカニズムを初めて系統的に解明しました。
  • IL-33治療：IL-33はintegrinの発現調節とILC2sの修復性因子分泌の増強を通じて、ループス腎炎の新しい治療戦略となる可能性があります。
  • 腎臓炎症におけるAREGの役割：ILC2s由来のAREGが腎臓炎症と組織修復において抑制作用を持つことを明確にしました。

応用価値

この研究は、基礎研究レベルでILC2sのループス腎炎における作用メカニズムを解明しただけでなく、臨床的にILC2sの接着と機能を調節することでループス腎炎を治療する新しいアプローチを提供しています。将来的には、integrin調節やIL-33治療に基づく細胞療法や薬物の開発により、腎臓炎症の問題をより効果的に解決できる可能性があります。

この研究は、複数の実験モデルと最先端の技術を用いて、ループス腎炎の病理メカニズムとその潜在的な治療戦略を深く探究し、腎臓炎症の理解と治療に重要な科学的証拠と新しい視点を提供しています。