YIPF2阻害剤によるオリゴデンドロサイトのヒト膵島アミロイドポリペプチド感受性改善に関する研究

世界的な糖尿病有病率の急激な上昇に伴い、糖尿病合併症の危険性がますます顕著になっています。その中で、2型糖尿病の最も一般的な合併症である糖尿病性脳症（Diabetic Encephalopathy、DE）は、患者の生活の質と社会の健康状態に深刻な影響を与えています。医療条件の継続的な改善により糖尿病患者の生存率は向上していますが、多くの患者が関連合併症により身体障害を発症しています。近年、研究者たちはDEの発症メカニズムを探るためにオリゴデンドロサイト（OLs）に注目しています。

研究背景

研究によると、ヒト膵島アミロイドポリペプチド（Human Islet Amyloid Polypeptide、HIAPP）の異常分泌がDEを引き起こす重要な病理学的基礎であることが指摘されています。この研究は、中国科学院脳科学・知能技術革新センターの南張、晓颖马、新宇何、亚新张、鑫郭、志远申、小苏郭、丹参张、淑娟田、小维马、元幸からなるチームによって行われ、DEの発症におけるHIAPPの潜在的影響を探ることを目的としています。研究方法には、脳磁気共鳴画像（MRI）を用いた白質損傷の評価や、2型糖尿病患者の血清HIAPP濃度と認知スコアの比較が含まれています。

研究ソースと方法

この論文は「Neurosci. Bull.」誌に掲載され、DOIは10.1007/s12264-024-01263-6で、河北医科大学第一病院、河北省神経医学技術イノベーションセンター、河北科技大学化学・製薬工学部などの機関から発表されています。

2型糖尿病患者の脳MRIと認知機能評価を通じて、血清HIAPP濃度が白質損傷面積と有意な正の相関を示し、認知スコアと有意な負の相関を示すことが発見されました。in vitro実験では、ニューロンと比較して、オリゴデンドロサイトが外因性HIAPPの刺激下でより酸性化を起こしやすいことが示されました。さらに、プロテオミクスの差異分析により、酵母Rab GTPase相互作用タンパク質2（YIPF2）がCD147の細胞膜への転移に影響を与える重要な標的である可能性が明らかになりました。研究ではYIPF2-CKOマウスとsiYIPF2細胞を作製し、YIPF2の抑制がHIAPP誘導性の酸性化に対するオリゴデンドロサイトの反応や、DEモデルマウスにおける認知機能障害を有意に改善することを示しました。

研究結果

HIAPPは乳酸トランスポーター（MCT）1とその補助タンパク質CD147の結合過程に介入することでオリゴデンドロサイトに干渉しますが、MCT2とその補助タンパク質gp70の結合には影響しません。YIPF2を抑制することで、CD147の細胞膜への転移が増加し、MCT1とCD147の結合が最適化され、HIAPP誘導性の酸性化とそれに続くDE関連の脱髄が緩和される可能性があります。

研究結論と意義

この研究は、YIPF2の抑制によってオリゴデンドロサイトのヒト膵島アミロイドポリペプチド（HIAPP）に対する抵抗性を高めることができ、DEに対する潜在的な治療標的を提供することを示しています。これらの発見は、HIAPPに対するオリゴデンドロサイトの感受性におけるMCTsの役割を明らかにするだけでなく、YIPF2を有望な治療標的として特定し、DEの予防と治療に新たな道を開く可能性があります。