MDGA2 は CA1 錐体ニューロンのグルタミン酸入力を選択的に制約して、可塑性、記憶、社会的行動のための神経回路を最適化する
神経科学の分野において、シナプスの組織と可塑性は記憶や社会的行動などの認知機能に不可欠です。稀なシナプス抑制因子として知られるMAMドメイン含有糖脂質アンカータンパク質（MDGA）ファミリーのメンバーは、シナプス形成において重要な調節役割を果たしており、神経細胞接着分子ニューロリギン-ニューレキシン複合体の形成を抑制することでシナプスの組織を調節しています。MDGA2は様々な細胞タイプで発現し、興奮性および抑制性シナプスに局在していますが、MDGA2の機能喪失が特定の細胞タイプやネットワークに与える影響については、特定の細胞タイプや脳領域に対する選択的な戦略によって異なる可能性があります。これに基づいて、研究者たちはCA1錐体細胞に限定したMDGA2条件付きノックアウトマウス（conditional knockout of MDGA2、略してMDGA2 CKO）を作成し、この問題に取り組みました。以下は、この研究に関する総合的な報告です。
シナプス組織因子は、神経発達、伝導、および可塑性において基礎的な役割を果たしています。
稀なシナプス抑制因子として現れるMDGAタンパク質は、シナプス形成のニューロリギン-ニューレキシン複合体を抑制することで、シナプス組織プロセスに貢献しています。以前のMDGA2ヘテロ欠損マウスの分析では、グルタミン酸作動性シナプスの上方制御と自閉症に一致する行動が明らかになりました。しかし、MDGA2が多様な細胞タイプで発現していることを考慮し、研究者たちはCA1錐体ニューロンに特異的にMDGA2をノックアウトしたマウスを作成しました。
本研究は、MDGA2が成熟した海馬において選択的に錐体ニューロンの興奮性シナプスの密度と機能を抑制していることを報告しています。成体マウスのCA1錐体ニューロンでMDGA2を条件付きでノックアウトすると、ミニチュアおよび自発的興奮性シナプス後電位、小胞性グルタミン酸トランスポーター1の強度、およびニューロンの興奮性が上方制御されました。これらの影響はグルタミン酸作動性シナプスに限定され、ミニチュアおよび自発的抑制性シナプス後電位の特性には変化が検出されませんでした。機能的には、誘発された基底シナプス伝達とAMPA受容体電流がグルタミン酸作動性入力で増強されました。行動レベルでは、MDGA2 CKOマウスの記憶が損なわれているように見え、新奇物体認識と文脈的恐怖条件付けの両方のパフォーマンスが損なわれ、CA3-CA1経路での長期増強の欠陥と一致していました。自閉症の社会的欠陥の行動的アナログである社会的親和性も同様に損なわれていました。
これらの結果は、MDGA2が成熟した海馬回路のCA1ニューロンにおいて興奮性シナプスの特性を制限し、このネットワークの可塑性、認知、および社会的行動を最適化していることを示唆しています。
キーワードには、MDGA2、CA1錐体ニューロン、グルタミン酸作動性入力、シナプス可塑性、記憶、社会的行動、および自閉症が含まれます。
この重要な学術論文は国際的な専門家チームによって完成され、2024年7月の『Neurosci. Bull.』第40巻第7号に掲載されました。DOIは10.1007/s12264-023-01171-1です。この研究は中国科学院脳科学・インテリジェント技術卓越イノベーションセンターなど複数の研究機関の共同で実施されました。論文の共同第一著者には王雪輝、林東輝、蒋潔が、通信著者には姜科文、コナー・スティーブン・アイ、謝義承が名を連ねています。この研究の動機は、MDGA2の異なる発達段階の神経回路における役割、特に特定のニューロンタイプにおける役割、および学習、記憶、社会的行動における調節作用をさらに探究することでした。
研究では、成体マウスのCA1領域の錐体ニューロンでMDGA2を特異的にノックアウトし、定位手術、ウイルス注入、免疫組織化学、定量的逆転写PCR、in situハイブリダイゼーション、ウェスタンブロットなど、多様な実験手法を用いました。データ分析には、活動電位、シナプス後電流、同種活動電位、および行動実験結果などが含まれています。
研究結果から、CA1錐体ニューロンでMDGA2をノックアウトすると、興奮性シナプスの密度と機能が増加しましたが、抑制性シナプスの特性には変化がありませんでした。この研究は、MDGA2が成熟した海馬回路で継続的に作用していることを明らかにしただけでなく、自閉症スペクトラム障害の重要な分子の一つとしてのMDGA2が機能、認知、および社会的行動の調節における潜在的な治療標的であることも示唆しています。
この発見は、神経精神疾患のシナプス基盤の理解に新しい洞察を提供し、将来の治療戦略に新しい方向性を示す可能性があります。