ヨーロッパ中心の心臓代謝のポリジェニックスコアの多祖先集団における有効性に関する研究

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ヨーロッパ系心臓代謝多遺伝子スコアの多祖先集団における有効性

近年、多遺伝子スコア（Polygenic Scores、略してPGS）は個人の遺伝的リスク評価ツールとして広く注目されています。しかし、既存のPGSの大部分は、白人ヨーロッパ系集団のゲノムワイド関連研究（Genome-Wide Association Studies、略してGWAS）データに基づいています。これにより、これらのPGSの非ヨーロッパ系集団における有効性が疑問視されています。本論文は、PGSの異なる人種集団での性能、特に南アジア系とアフリカ・カリブ系集団での性能を評価し、健康格差の問題を探ることを目的としています。

背景紹介

多遺伝子スコア（Polygenic Scores、略してPGS）は、特定の疾患に対する個人の遺伝的リスク評価を提供します。しかし、現在のPGSの大多数は、ヨーロッパ系集団のゲノムワイド関連研究（GWAS）から得られたデータに基づいています。これらの特徴により、PGSの他の人種集団での有効性はまだ証明されていません。特に、心臓代謝疾患は非ヨーロッパ系集団でより大きな影響を与えています。したがって、これらの健康格差に対処するために、著者らはUKバイオバンクの跨民族データを使用して、心臓代謝疾患関連特性におけるPGSの性能を評価しようとしています。

論文出典紹介

本論文はConstantin-Cristian Topriceanu、Nish Chaturvedi、Rohini Mathur、Victoria Garfieldによって執筆され、2024年に「European Journal of Human Genetics」に掲載されました。

研究プロセス

研究対象とデータソース

研究ではUKバイオバンクのデータを使用しました。これは40歳から69歳の50万人以上の英国成人参加者を含む前向きコホート研究です。データには参加者の自己申告人種、遺伝学情報、健康結果、画像データが含まれています。2001年のUK統計基準に基づき、自己申告人種のデータは94.4%が白人ヨーロッパ系、0.2%が南アジア系、0.2%がアフリカ・カリブ系、5.2%がその他/不明でした。

多遺伝子スコアの構築

研究ではThompsonらが開発した標準型と強化型のPGSを使用しました。標準型PGSは外部のGWASデータのみを含み、強化型PGSはUKバイオバンク自体のGWASデータも含んでいます。すべてのPGSは具体的な心臓代謝特性に基づいており、例えば1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、体格指数（BMI）、高血圧（Hypertension）、冠動脈疾患（CAD）、虚血性脳卒中（Ischaemic Stroke）、心血管疾患（CVD）、高密度リポタンパク質（HDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、総コレステロール（Total Cholesterol）、トリグリセリド（Trigllycerides）などです。

結果分析と検証

すべての結果は初回評価時にロジスティック回帰モデルを使用して二分類結果分析を行いました。例えば、心血管疾患の予測では、モデルはROC曲線とAUC値を用いてその予測性能を評価しました。同時に、連続変数を扱う際には、ガンマ分布のGLMモデルを用いて回帰分析を行いました。

結果の精度を確保するために、モデルは元のデータを処理するだけでなく、年齢、性別、社会経済的地位の補正も行いました。さらなる感度分析では、糖尿病薬と脂質低下薬の影響も調整し、PGSの代謝特性への直接的な影響を確実に推定しました。

主な研究結果

多遺伝子スコアの異なる人種での予測性能

  1. 1型糖尿病（T1DM）： PGSは白人ヨーロッパ系で最も予測効果が高く（OR=3.09、AUC=0.84）、南アジア系（OR=1.52、AUC=0.63）とアフリカ・カリブ系（OR=1.40、AUC=0.50）では効果が低かった。

  2. 2型糖尿病（T2DM）： 白人ヨーロッパ系（OR=2.48、AUC=0.80）のT2DMにおけるPGSの性能は、南アジア系（OR=2.05、AUC=0.76）とアフリカ・カリブ系（OR=1.51、AUC=0.73）より優れていた。

  3. 糖化ヘモグロビン（HbA1c）： 白人ヨーロッパ系と南アジア系の回帰係数（β≈1.7）が高く、アフリカ・カリブ系（β≈1.03）は比較的低かった。

  4. 体格指数（BMI）： 強化型PGSは白人ヨーロッパ系で最も高い性能を示し（β≈1.71）、南アジア系とアフリカ・カリブ系は比較的低かった（β≈1.31とβ≈0.90）。

  5. 心血管疾患（CVD）と冠動脈疾患（CAD）： 白人ヨーロッパ系（CVD OR=1.61; CAD OR=1.61）と南アジア系（CVD OR=1.58; CAD OR=1.58）の予測効果は、アフリカ・カリブ系（CVD OR=1.20; CAD OR=1.20）よりも明らかに優れていた。

  6. 脳卒中（Stroke）： PGSの脳卒中予測における効果は、すべての人種で同様の性能を示した（AUC≈0.70、OR=1.20-1.40）。

  7. 高密度リポタンパク質（HDL）と低密度リポタンパク質（LDL）： 白人ヨーロッパ系のPGSはHDLとLDLの予測効果が他の2つの人種集団よりも優れていた。

  8. 総コレステロールとトリグリセリド（Triglycerides）： 総コレステロールのPGSは白人ヨーロッパ系で最も効果が高く、トリグリセリドのPGSは南アジア系で最も高い性能を示した。

研究の限界

研究の限界には以下が含まれます： 1. データの広範性の欠如：ほとんどのGWASデータは白人ヨーロッパ系から得られており、非白人集団のデータは少ない。 2. PGS構築の有効性：連鎖不平衡（LD）が異なる人種間で異なるため、効果の大きさが異なる可能性がある。 3. 人種の自己申告のバイアス：自己申告の人種は必ずしも遺伝的祖先情報を完全に反映しているわけではないが、両者にはある程度の重複がある。

研究結論

多遺伝子スコアは白人ヨーロッパ系でより良い予測性能を示し、南アジア系とアフリカ・カリブ系では比較的効果が低いことが分かりました。これは、より多くの非白人人種のデータをGWAS分析に含める必要があることを示唆しており、より代表的なPGSを生成することで、PGSの臨床応用を推進する際に既存の健康格差を悪化させることを避けることができます。

研究の科学的および応用的価値

この研究は、精密医療と多遺伝子スコアの応用を進める過程における人種の多様性の重要性を強調しています。非ヨーロッパ系人種の大規模な多祖先GWAS研究を増やすことで、多遺伝子スコアの精度を向上させ、健康格差を減少させ、異なる人種集団により公平な健康上の利益をもたらすことができます。