非结核分枝杆菌疾病治疗的新希望——乙酰羟酸合酶抑制剂的研究 学术背景 非结核分枝杆菌（NTM）感染近年来成为全球范围内肺部疾病的重要病因之一，尤其是在免疫系统较弱的人群中。NTM感染的治疗面临诸多挑战，包括抗生素耐药性、治疗周期长以及药物副作用等问题。目前，克拉霉素（Clarithromycin, Clr）是治疗NTM感染的主要药物，但其耐药性问题日益严重，亟需开发新的治疗药物。 乙酰羟酸合酶（Acetohydroxyacid Synthase, AHAS）是微生物和植物中特有的酶，参与支链氨基酸的生物合成途径。由于其独特的生物学功能，AHAS成为开发新型抗菌药物的潜在靶点。此前的研究表明，AHAS抑制剂K13787对结核分枝杆菌（M. tuberculosis）和NTM具有一定的抑制作用，...
Novobiocin 主要靶向 Neisseria gonorrhoeae 的 ParE 背景介绍 Neisseria gonorrhoeae（淋病奈瑟菌） 是一种引起淋病的革兰氏阴性细菌，淋病是全球最常见的性传播疾病之一。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年全球15至49岁人群中新增淋病感染病例达8230万例。然而，随着多重耐药菌株的出现和传播，淋病的治疗变得愈发困难。尽管目前WHO推荐使用头孢曲松（ceftriaxone）联合阿奇霉素（azithromycin）进行治疗，但已有报道显示某些菌株对这两种药物均表现出耐药性。因此，寻找新的抗淋病药物成为当务之急。 Novobiocin（新生霉素） 是一种氨基香豆素类抗生素，最初从 Streptomyces niveus 中分离出来，曾...
2-磺酰乙酸合成酶在altemicidin生物合成中的结构与功能分析 学术背景 磺酰胺类抗生素，如altemicidin及其类似物，因其显著的抗肿瘤和抗菌活性而备受关注。这些化合物的结构中包含一个罕见的磺酰胺侧链，这一结构特征在药物设计和医学应用中具有重要意义。然而，磺酰胺侧链在altemicidin及其类似物中的结构-活性关系尚未完全阐明。为了进一步理解这一关键结构的功能及其生物合成机制，研究人员对altemicidin生物合成途径中的关键酶——2-磺酰乙酸合成酶（SbzJ）进行了深入研究。 SbzJ是一种醛脱氢酶，负责将2-磺酰乙酸醛转化为2-磺酰乙酸，这是生成磺酰胺侧链的关键步骤。尽管SbzJ的功能已被初步确认，但其底物特异性和磺酰胺基团识别的结构基础仍不清楚。因此，本研究旨在通过生化...
Celludinone C的发现及其对SOAT抑制活性的研究 学术背景 胆固醇酯化酶（Sterol O-Acyltransferase, SOAT）是一种催化胆固醇酯化反应的酶，在细胞内脂质稳态的维持中起关键作用。SOAT有两种同工酶，SOAT1和SOAT2，它们在组织分布和结构上具有显著差异。SOAT1广泛存在于多种组织和细胞中，而SOAT2主要在肝脏和肠道中表达。研究表明，SOAT1与阿尔茨海默病和癌症等疾病密切相关，而SOAT2则是心血管疾病的潜在治疗靶点。因此，开发能够选择性抑制SOAT1或SOAT2的化合物具有重要的临床意义。 此前，研究人员从真菌Talaromyces cellulolyticus BF-0307中分离出了两种新的SOAT抑制剂——Celludinone A和B。...
新型筛选方法鉴定Nanaomycin A及其类似物作为Porphyromonas gingivalis IX型分泌系统的功能抑制剂 学术背景 Porphyromas gingivalis（牙龈卟啉单胞菌）是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是慢性牙周炎的主要病原体之一。除了牙周疾病，P. gingivalis还与多种系统性疾病如糖尿病、类风湿性关节炎、痴呆和早产等密切相关。因此，降低P. gingivalis的毒力是治疗这些疾病的关键策略之一。 P. gingivalis通过其IX型分泌系统（Type IX Secretion System, T9SS）分泌一系列高度水解的蛋白酶，称为gingipains。这些蛋白酶能够从环境中获取肽类作为能量来源。尽管T9SS相关蛋白已被广泛研究，但目前尚未发现...
新型抗生素Thiazoplanomicin的发现与研究 学术背景 近年来，抗生素耐药性问题日益严重，尤其是针对Neisseria gonorrhoeae（淋病奈瑟菌）的耐药性问题尤为突出。淋病奈瑟菌是一种常见的性传播病原体，能够迅速产生耐药性，导致传统抗生素如青霉素、四环素和环丙沙星等逐渐失效。目前，头孢曲松（Ceftriaxone）是治疗淋病的主要药物，但随着耐药菌株的出现，寻找新型抗生素成为当务之急。世界卫生组织（WHO）和全球抗生素研究与开发伙伴关系（GARDP）均强调，开发具有新作用机制或新骨架结构的抗生素是应对耐药性淋病的关键。 在此背景下，日本Institute of Microbial Chemistry (BIKAKEN)的研究团队从落叶堆中分离出一种新的放线菌株Actino...
米尔贝霉素肟药物中三种新异构体杂质的分离与鉴定 学术背景 米尔贝霉素（Milbemycins）是一类由链霉菌（Streptomyces）产生的16元大环内酯类化合物，具有强效的抗寄生虫和杀虫活性，同时对哺乳动物的毒性较低。米尔贝霉素及其衍生物在农业和兽医领域被广泛用于控制多种昆虫和寄生虫。米尔贝霉素肟（Milbemycin Oxime, MO）是一种半合成产品，通过米尔贝霉素A3和A4的氧化和肟化反应制备而成，自1990年首次上市以来，主要用于预防犬心丝虫病和控制其他内寄生虫。 然而，作为从天然化合物中半合成的产品，MO在合成过程中不可避免地会形成杂质，包括残留的起始原料、中间体、降解产物和副产物。这些杂质可能影响药物的质量和安全性。尽管欧洲药典和美国药典对MO中的已知杂质进行了规定，但仍有...
新型α/β杂合肽对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性研究 研究背景 随着抗生素的广泛使用和滥用，多重耐药性（Multi-Drug Resistance, MDR）已成为全球公共卫生的重大威胁。尤其是ESKAPE病原体（包括肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）对现有抗生素的耐药性日益增强，导致传统抗生素在临床治疗中失效。因此，开发新型抗菌药物成为当务之急。 抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）作为天然免疫系统的重要组成部分，具有广谱抗菌活性，且不易引发耐药性。然而，天然抗菌肽在体内易被蛋白酶降解，限制了其临床应用。为了解决这一问题，研究人员开始探索将非天然氨基酸（如β-氨基酸）引入肽链中，以提高其蛋白酶稳定性和抗菌活性。本...
ME1111的结构-活性关系研究——一种新型局部治疗甲真菌病的抗真菌药物 背景介绍 甲真菌病（onychomycosis）是一种全球范围内广泛存在的疾病，影响约5.5%的全球人口。其中，远端侧位甲下型甲真菌病（distal-lateral-subungual onychomycosis, DLSO）是最常见的亚型。甲真菌病的治疗通常依赖于口服和局部药物，但口服药物如特比萘芬（terbinafine）和伊曲康唑（itraconazole）存在肝毒性和药物相互作用的风险，而局部药物如环吡酮（ciclopirox）和氨甲环酸（amorolfine）虽然安全性较高，但疗效相对较低。因此，开发一种高效、安全的局部抗真菌药物成为迫切需求。 为了开发具有高指甲渗透性和低角蛋白亲和力的新型抗真菌药物，Mei...
铱(III)溶剂复合物作为自报告光敏剂用于光疗效果监测 学术背景 癌症是全球死亡率的主要原因之一，严重影响了患者的生活质量。近年来，光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）因其非侵入性、高特异性、可控性和高时空精度的特点，成为癌症治疗中备受关注的技术。PDT通过使用光敏剂（Photosensitizers, PSs）在光照下产生高细胞毒性的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），从而诱导癌细胞死亡。然而，传统的光敏剂通常具有“常开”的荧光信号，这使得在PDT过程中实时监测治疗效果变得困难。因此，开发具有良好光动力治疗效果和自报告功能的新型光敏剂成为当前研究的热点。 本文的研究旨在解决这一问题，通过设计并合成两种非发射型铱(III)溶剂复合物...