从Talaromyces cellulolyticus BF-0307中分离出的新二氢异苯并呋喃Celludinone C

化学 药物化学 医学 生命科学 生物化学 药学
二氢异苯并呋喃 Talaromyces cellulolyticus SOAT抑制剂 真菌代谢物 结构解析 生物活性 天然产物

Celludinone C的发现及其对SOAT抑制活性的研究

学术背景

胆固醇酯化酶（Sterol O-Acyltransferase, SOAT）是一种催化胆固醇酯化反应的酶，在细胞内脂质稳态的维持中起关键作用。SOAT有两种同工酶，SOAT1和SOAT2，它们在组织分布和结构上具有显著差异。SOAT1广泛存在于多种组织和细胞中，而SOAT2主要在肝脏和肠道中表达。研究表明，SOAT1与阿尔茨海默病和癌症等疾病密切相关，而SOAT2则是心血管疾病的潜在治疗靶点。因此，开发能够选择性抑制SOAT1或SOAT2的化合物具有重要的临床意义。

此前，研究人员从真菌Talaromyces cellulolyticus BF-0307中分离出了两种新的SOAT抑制剂——Celludinone A和B。Celludinone A能够同时抑制SOAT1和SOAT2，而Celludinone B则对SOAT2具有选择性抑制作用。为了进一步探索Celludinone类化合物的生物和化学特性，研究人员继续从该真菌的培养液中寻找其类似物，并成功发现了一种新的二氢异苯并呋喃类化合物——Celludinone C。

论文来源

本论文由来自日本北里大学（Kitasato University）药学研究生院的Reiko Seki、Kenichiro Nagai、Keisuke Kobayashi等研究人员共同撰写，并于2024年11月14日在线发表在《The Journal of Antibiotics》期刊上。该研究得到了北里大学研究基金和日本私立学校振兴共济会的支持。

研究流程

1. 真菌培养与化合物提取

研究人员首先将Talaromyces cellulolyticus BF-0307菌株接种到含有种子培养基的500毫升烧瓶中，在27°C下振荡培养3天。随后，将种子培养液转移到10升发酵罐中，使用生产培养基在相同条件下进行6天的发酵。发酵结束后，研究人员使用丙酮提取培养液中的化合物，并通过液相色谱（LC）和质谱（MS）分析筛选出具有目标理化特征的化合物。

2. 化合物的分离与纯化

通过LC/UV和LC/MS分析，研究人员从培养液中分离出四种结构相关的化合物，包括新发现的Celludinone C（1）以及已知的Paeciloxanthone（2）、Talaroxanthenone（3）和Arugosin I（4）。这些化合物通过中压制备柱色谱和高效液相色谱（HPLC）进一步纯化，最终得到纯品。

3. 结构解析

研究人员通过一维/二维核磁共振（NMR）和电子圆二色光谱（ECD）等技术对Celludinone C的结构进行了详细解析。结果表明，Celludinone C的分子式为C20H22O4，具有一个手性中心（C-8）。通过半合成实验，研究人员进一步验证了其结构，并确定了其绝对构型为8R。

4. SOAT抑制活性评估

研究人员使用表达人源SOAT1和SOAT2的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，评估了化合物1-4对SOAT1和SOAT2的抑制活性。结果显示，Celludinone C（1）对SOAT1和SOAT2的IC50值分别为8.5 µM和12 µM，表明其具有双重抑制作用。此外，研究人员还发现，Celludinone C的立体异构体（+）-1和（-）-1在抑制活性上存在显著差异，（+）-1的活性高于（-）-1。

主要结果

  1. Celludinone C的发现与结构解析：研究人员成功从Talaromyces cellulolyticus BF-0307的培养液中分离出一种新的二氢异苯并呋喃类化合物——Celludinone C，并通过NMR和ECD技术确定了其结构和绝对构型。

  2. SOAT抑制活性：Celludinone C对SOAT1和SOAT2均表现出较强的抑制活性，IC50值分别为8.5 µM和12 µM。此外，研究人员还发现其立体异构体（+）-1和（-）-1在抑制活性上存在显著差异。

  3. 化合物的生物合成途径推测：研究人员推测，Arugosin I（4）可能是Celludinone B、Celludinone C以及Xanthone类化合物的共同前体，并通过酶催化的立体选择性还原和脱水反应生成Celludinone C。

结论与意义

本研究成功发现了一种新的SOAT抑制剂——Celludinone C，并揭示了其结构和生物活性。Celludinone C对SOAT1和SOAT2的双重抑制作用为其在治疗阿尔茨海默病、癌症和心血管疾病中的潜在应用提供了科学依据。此外，研究人员还推测了Celludinone类化合物的生物合成途径，为未来通过合成生物学手段优化该类化合物的生产提供了理论支持。

研究亮点

  1. 新化合物的发现：Celludinone C是一种全新的二氢异苯并呋喃类化合物，具有独特的结构和生物活性。

  2. 双重SOAT抑制作用：Celludinone C对SOAT1和SOAT2均表现出较强的抑制活性，为其在多种疾病治疗中的应用提供了可能性。

  3. 立体异构体活性差异：研究人员发现Celludinone C的立体异构体（+）-1和（-）-1在抑制活性上存在显著差异，这为未来开发高选择性SOAT抑制剂提供了重要线索。

其他有价值的信息

研究人员还通过半合成实验验证了Celludinone C的结构，并发现其在酸性条件下容易发生外消旋化。这一发现为理解该类化合物的稳定性及其在生物体内的代谢提供了重要信息。

本研究不仅发现了一种新的SOAT抑制剂，还为其在疾病治疗中的潜在应用提供了科学依据，具有重要的理论和实践意义。