ME1111的结构-活性关系研究——一种新型局部治疗甲真菌病的抗真菌药物

背景介绍

甲真菌病（onychomycosis）是一种全球范围内广泛存在的疾病，影响约5.5%的全球人口。其中，远端侧位甲下型甲真菌病（distal-lateral-subungual onychomycosis, DLSO）是最常见的亚型。甲真菌病的治疗通常依赖于口服和局部药物，但口服药物如特比萘芬（terbinafine）和伊曲康唑（itraconazole）存在肝毒性和药物相互作用的风险，而局部药物如环吡酮（ciclopirox）和氨甲环酸（amorolfine）虽然安全性较高，但疗效相对较低。因此，开发一种高效、安全的局部抗真菌药物成为迫切需求。

为了开发具有高指甲渗透性和低角蛋白亲和力的新型抗真菌药物，Meiji Seika Pharma Co., Ltd.的研究团队进行了一项系统研究。他们首先建立了一种高效的体外评估方法，使用牛蹄切片和人指甲筛选内部化合物库，最终发现了一种具有苯基吡唑骨架的化合物，并进一步通过结构-活性关系（SAR）研究，开发出了ME1111。

论文来源

该研究由Meiji Seika Pharma Co., Ltd.的Naomi Takei-Masuda、Maiko Iida、Makoto Ohyama、Kaori Kaneda、Kenji Ueda和Yuji Tabata共同完成，并于2024年11月14日在线发表在《The Journal of Antibiotics》上。

研究流程与结果

1. 化合物库筛选与初步筛选

研究团队首先对Meiji Seika Pharma Co., Ltd.的内部化合物库（约15万种化合物）进行了初步筛选，评估其对甲真菌病主要致病菌——须癣毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes）的生长抑制活性。在5 µg/mL的浓度下，筛选出了14,176种化合物（约占库的10%），这些化合物对须癣毛癣菌的生长抑制率达到了80%以上。

2. 二次筛选：牛蹄渗透性与抗真菌活性评估

为了进一步筛选出具有高指甲渗透性的化合物，研究团队开发了一种体外评估方法，使用牛蹄切片作为人指甲的替代物。通过该方法，筛选出了99种候选化合物，这些化合物在牛蹄切片上表现出良好的渗透性和抗真菌活性。

3. 三次筛选：人指甲渗透性与抗真菌活性评估

在三次筛选中，研究团队使用人指甲对候选化合物进行了进一步评估。最终筛选出5种化合物，其中化合物1表现出最高的抗真菌活性和人指甲渗透性。通过Turchub实验，研究团队确认了化合物1在人指甲中的渗透性和抗真菌活性。

4. 结构-活性关系（SAR）研究

研究团队对化合物1及其衍生物进行了系统的SAR研究，重点考察了苯基吡唑骨架上的取代基对抗真菌活性和指甲渗透性的影响。研究发现，苯基上的羟基（OH）对抗真菌活性至关重要，而吡唑环上的取代基则显著影响化合物的抗真菌活性和渗透性。通过一系列SAR研究，研究团队最终确定了ME1111（化合物28）作为最佳候选药物。

5. ME1111的机制研究

研究团队进一步研究了ME1111的作用机制，发现其通过选择性抑制须癣毛癣菌的琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase）发挥抗真菌作用，而对人类同源酶的影响较小，从而确保了药物的安全性。

研究结论与意义

该研究通过系统的化合物筛选和SAR研究，成功开发出了一种新型局部抗真菌药物ME1111。ME1111具有高指甲渗透性和强效的抗真菌活性，且对人类的毒性较低，显示出良好的临床应用前景。该研究不仅为甲真菌病的治疗提供了新的药物选择，还为未来抗真菌药物的开发提供了重要的参考。

研究亮点

1. 高效的筛选方法：研究团队开发了一种基于牛蹄切片和人指甲的体外筛选方法，能够高效评估化合物的指甲渗透性和抗真菌活性。
2. 结构-活性关系研究：通过系统的SAR研究，研究团队成功优化了化合物的结构，最终确定了ME1111作为最佳候选药物。
3. 机制研究：研究团队揭示了ME1111的作用机制，为其临床应用提供了理论支持。

其他有价值的信息

该研究得到了Meiji Seika Pharma Co., Ltd.的支持，研究团队特别感谢Sojiro Shiokawa博士和Takeshi Furuuchi博士在论文撰写过程中提供的宝贵意见，以及Takashi Murata博士在化合物仪器分析方面的支持。

通过这项研究，Meiji Seika Pharma Co., Ltd.不仅开发出了一种新型抗真菌药物，还为未来抗真菌药物的开发提供了重要的技术和方法支持。