脑膜孤立性纤维瘤的细胞状态与脑血管发育和稳态的转录组学研究

2025-01-14 Tue
脑膜孤立性纤维瘤单细胞RNA测序空间转录组学细胞间相互作用脑血管发育肿瘤微环境 WHO组织学分级
脑膜孤立性纤维瘤的单细胞与空间转录组学研究学术背景脑膜孤立性纤维瘤（Meningeal Solitary Fibrous Tumors, SFTs）是一种罕见的间叶性肿瘤，起源于中枢神经系统（CNS）的脑膜。尽管SFTs在组织学上与其他脑膜肿瘤（如脑膜瘤）相似，但其独特的临床行为，尤其是局部复发和血行转移的倾向，使得其生物学机制和治疗策略备受关注。目前，SFTs的治疗手段有限，主要依赖手术和放疗，且对于转移性或对标准治疗耐药的SFTs，尚无有效的药物治疗方案。因此，深入了解SFTs的细胞状态和空间转录组结构，对于开发新的治疗靶点具有重要意义。
近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术的快速发展，为研究肿瘤的细胞异质性和微环境提供了新的工具。然而，针对SFTs的单细胞和空间转录组学研究仍处于起步阶段，尤其是其与脑膜瘤等其他CNS肿瘤的差异尚未得到充分揭示。本研究旨在通过整合单细胞、空间和批量RNA测序数据，揭示SFTs的细胞状态、基因表达程序及其与脑膜瘤的差异，为SFTs的生物学机制和治疗策略提供新的见解。
论文来源本论文由Kanish Mirchia、Abrar Choudhury、Tara Joseph、Janeth Ochoa Birrueta、Joanna J. Phillips、Aparna Bhaduri、Elizabeth E. Crouch、Arie Perry和David R. Raleigh共同撰写。作者们来自加州大学旧金山分校（University of California San Francisco, UCSF）的多个部门，包括放射肿瘤学、神经外科和病理学等。论文于2024年8月29日提前发表在《Neuro-Oncology》期刊上，DOI为10.1093/neuonc/noae172。
研究流程与结果1. 单细胞RNA测序揭示SFTs的细胞状态研究首先对4例SFTs样本进行了单细胞RNA测序，共分析了40,022个细胞。通过UMAP降维分析，研究人员识别出12个细胞簇，包括肿瘤细胞和微环境细胞（如巨噬细胞、未成熟神经元、T细胞和内皮细胞）。SFTs的肿瘤细胞状态通过NAB2和STAT6的表达得以区分，并表现出与血管发育和稳态相关的基因表达特征。例如，部分肿瘤细胞高表达NCAM2（神经细胞黏附分子）和VCAM1（血管细胞黏附分子），而另一些细胞则表现出细胞应激基因（如EGR1、HSPA1A）和细胞外基质（ECM）重塑基因（如ADAMTS6、PLCG2）的高表达。
通过RNA速度和伪时间轨迹分析，研究人员发现SFTs的细胞状态具有动态可塑性，表明肿瘤细胞命运决策是可互换的。此外，细胞间通讯分析揭示了SFTs微环境中丰富的受体-配体相互作用，尤其是SFT细胞与内皮细胞或未成熟神经元之间的相互作用。
2. SFTs与脑膜瘤的细胞状态对比为了进一步区分SFTs与脑膜瘤，研究人员整合了SFTs和6例脑膜瘤样本的单细胞RNA测序数据，共分析了70,956个细胞。结果显示，SFTs细胞高表达内皮标志物（如CD34），而脑膜瘤细胞则高表达壁细胞标志物（如NOTCH3）。这一发现通过免疫荧光和免疫组化实验得到了验证，表明SFTs和脑膜瘤在细胞状态上存在显著差异。
3. 空间转录组学揭示SFTs的区域异质性研究还对8例SFTs样本进行了空间转录组学分析，结合DNA甲基化谱和靶向下一代测序，验证了样本的SFT特征。空间转录组学数据显示，SFTs在不同WHO组织学分级和患者匹配的原发/复发或颅内/转移样本中，表现出区域性的细胞状态和基因表达程序异质性。例如，WHO 3级SFTs在蛋白质合成和ECM重塑相关基因的表达上显著高于WHO 1级SFTs。
4. 批量RNA测序验证SFTs的基因表达特征研究还对22例SFTs样本进行了批量RNA测序，进一步验证了单细胞和空间转录组学的发现。结果显示，WHO 3级和复发性SFTs在HOXA13和TNNT1等基因的表达上显著上调，这些基因与肿瘤进展和转移密切相关。此外，VCAM1在SFTs中的异常表达可能为其治疗提供了新的靶点。
结论与意义本研究通过整合单细胞、空间和批量RNA测序数据，首次全面揭示了SFTs的细胞状态、基因表达程序及其与脑膜瘤的差异。研究发现，SFTs的细胞状态与脑血管发育和稳态具有相似性，且表现出高度的区域异质性和细胞可塑性。这些发现不仅为SFTs的生物学机制提供了新的见解，还为开发针对SFTs的新型治疗策略（如靶向VCAM1或HOXA13-IGF1R信号通路）奠定了基础。
研究亮点单细胞RNA测序揭示SFTs的细胞状态与脑血管发育相似：研究发现SFTs细胞高表达内皮标志物，且表现出与脑血管发育和稳态相关的基因表达特征。
空间转录组学揭示SFTs的区域异质性：SFTs在不同WHO组织学分级和患者匹配的原发/复发或颅内/转移样本中，表现出区域性的细胞状态和基因表达程序异质性。
SFTs与脑膜瘤的细胞状态对比：SFTs细胞高表达内皮标志物，而脑膜瘤细胞则高表达壁细胞标志物，这一发现为两者的鉴别诊断提供了新的分子标志物。
批量RNA测序验证SFTs的基因表达特征：WHO 3级和复发性SFTs在HOXA13和TNNT1等基因的表达上显著上调，这些基因可能成为SFTs治疗的潜在靶点。
其他有价值的信息本研究的单细胞RNA测序、空间RNA测序和靶向下一代DNA测序数据已上传至NCBI的Sequence Read Archive（Bioproject ID: PRJNA986661）和Gene Expression Omnibus（Accession: GSE235922），为后续研究提供了宝贵的数据资源。
通过本研究，研究人员不仅揭示了SFTs的细胞状态和基因表达特征，还为开发针对这一罕见肿瘤的新型治疗策略提供了重要的科学依据。未来，基于这些发现的临床试验有望为SFTs患者带来新的希望。