肿瘤细胞内部的表观遗传异常如何塑造癌症相关成纤维细胞的异质性来代谢支持胰腺癌

2024-05-27 Mon
肿瘤细胞内在的表观遗传失调塑造癌相关成纤维细胞异质性以代谢支持胰腺癌作者宁宁牛、徐庆申、郑王、…，库荣姜、于峰施、敬学徐发表了一篇题为“肿瘤细胞内在的表观遗传失调塑造癌相关成纤维细胞异质性以代谢支持胰腺癌”的文章，发表于2024年5月13日的《Cancer Cell》。本文详细阐述了肿瘤细胞内部的SETD2缺失如何通过表观遗传重编程及BMP信号通路的激活，引导癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）分化为富含脂质的亚群，从而为肿瘤细胞提供代谢燃料，促进肿瘤的进展。
学术背景胰腺癌特别是胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是致命性极高的实体肿瘤之一，其致病原因涉及到肿瘤细胞的分子改变和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的变化。TME中大量的CAFs在肿瘤的启动、转移、代谢重编程、免疫逃逸及药物耐受性中起到重要作用。然而，肿瘤细胞内在的基因突变和表观遗传失调对CAFs的异质性及其功能的影响尚不清楚。SETD2作为一种关键的组蛋白H3K36三甲基转移酶，在多种癌症中被发现有突变或缺失，这对于个体化治疗方案的制定具有深远意义。
研究来源本文的研究由宁宁牛、徐庆申、郑王及其团队共同完成，团队成员来自上海交通大学医学院、陕西西安交通大学第一附属医院、南京医科大学第一附属医院和同济大学等多个研究机构，文章在2024年5月13日发表于《Cancer Cell》。
研究流程研究首先通过基因集合富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）分析了SETD2缺失及其在肿瘤代谢中的作用。随后利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，在小鼠模型中鉴定了富含脂质的CAF亚群，这些CAF通过ABCA8A运输脂质，提供肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化（oxphos）所需的能源。
基因集合富集分析：通过TCGA和QCMG数据库分析发现，SETD2缺失和KRAS突变共同作用下胰腺癌中氧化磷酸化显著增强。
单细胞RNA测序：在SETD2缺失的小鼠胰腺肿瘤中进一步证实了氧化磷酸化的增强，通过UMAP分析发现多个细胞簇，其中包含不同标记的腺泡和导管细胞及CAFs。
脂质富集CAF的鉴定: 通过ABCA8A标记的富含脂质CAF在SETD2缺失的胰腺肿瘤中显著增加，这些CAF提供的脂质通过氧化磷酸化支持肿瘤细胞的代谢需求。特别是基因集合分析显示这些CAF富集了氧化磷酸化、脂质代谢等通路。
脂质传输机制: 验证了ABCA8A在脂质传输过程中的关键作用。通过共培养实验和脂质脉冲追踪，证实ABCA8A过表达的CAF能够将脂质高效传输给肿瘤细胞，从而促进肿瘤的oxphos代谢。
主要结果氧化磷酸化增强：在SETD2缺失的胰腺肿瘤中，氧化磷酸化显著增强。同时，通过单细胞测序证实了这种代谢重编程现象。
富含脂质的CAF亚群：利用ABCA8A标记的CAFs在SETD2缺失背景下显著增多，这些CAF通过脂质代谢特征支持肿瘤细胞氧化磷酸化。
脂质传输过程关键蛋白：进一步研究发现，ABCA8A在脂质传输过程中发挥关键作用，CAF通过分泌高密度脂蛋白（HDL）颗粒将脂质传递给肿瘤细胞，支持其生长。
临床相关性分析：在人类胰腺癌（hPDAC）患者中，h3k36me3低表达与更高比例的abca8+fap+CAFs及增高的肿瘤细胞氧化磷酸化密切相关。
结论及意义该研究揭示了肿瘤细胞表观遗传失调通过重编程CAFs异质性以支持肿瘤代谢需求的机制，强调了SETD2缺失在胰腺癌代谢重编程中的关键作用，提示针对SETD2缺失的oxphos靶向治疗策略可能会对胰腺癌患者带来新的治疗契机。
研究亮点揭示了表观遗传失调对CAFs的影响：该研究首次系统性地揭示了SETD2缺失如何通过h3k27ac的异常沉积导致CAF分化为脂质富集亚群。
识别并表征了新的CAF亚群：通过scRNA-seq技术，识别并表征了富含脂质的CAF亚群，并揭示其在肿瘤代谢中的重要作用。
提出了新的治疗策略：研究结果表明oxphos靶向疗法可能对SETD2缺失胰腺癌患者特别有效，这为今后的临床治疗提供了一条新的思路。
其他相关信息研究数据和代码可通过以下链接访问https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.005，详细的实验方法和统计分析在附录中进一步详细描述。这项研究得到了多个科学基金支持，并利用了多个关键实验室和病理资源，感谢所有参与者的贡献与合作。
通过这项研究，我们对胰腺癌的代谢调控和肿瘤微环境有了更深入的理解，未来的治疗方式将可能重塑胰腺癌的临床治疗格局。