评估化学暴露对神经退行性疾病的风险
评估化学暴露对神经退行性疾病的风险
引言
近年来,从溶剂到农药,许多环境化学品被认为与神经退行性疾病的发展和进展有关。然而,迄今为止还缺乏一种类似于全基因组关联研究的系统方法,后者已经发现了与阿尔茨海默症、帕金森病和其他神经退行性疾病有关的数十个基因。幸运的是,现在可以在暴露组框架下研究数百到数千个化学特征。这种新兴的方法利用质谱技术的进步,可以产生暴露组数据来补充基因组数据,从而更好地理解神经退行性疾病。
随着人类寿命的延长,与年龄相关的神经退行性疾病已成为导致残疾和死亡的主要原因。最常见的两种神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)分别影响着全球超过4500万和600万人。尽管它们临床表现不同,但这些疾病在发病机制上存在共性,如错折蛋白质聚集、蛋白质降解系统中断、线粒体功能障碍、血脑屏障(BBB)通透性增加、神经炎症等。这些过程最终导致神经元死亡。
尽管这些疾病具有相似的发病过程,但除年龄外,迄今尚未发现它们的共同病因。AD和PD(在其绝大多数散发型病例中)都是由遗传和环境风险因素的组合导致的多因素疾病。已发现的多个易感位点对每种疾病都是特异性的,且只能解释部分病例。因此,探索环境暴露与神经退行性疾病的关系十分必要。
论文来源
本文由以下作者撰写:S. Lefèvre-Arbogast(波尔多大学)、J. Chaker(雷恩大学)、F. Mercier(雷恩大学)、R. Barouki(巴黎城市大学)、X. Coumoul(巴黎城市大学)、G.W. Miller(哥伦比亚大学)、A. David(雷恩大学)和C. Samieri(波尔多大学)。
该文发表于2024年5月出版的《自然神经科学》杂志第27卷。
研究内容和发现
化学暴露与神经退行性疾病的流行病学证据
大部分研究集中于农药、金属、溶剂和细颗粒物(PM2.5)。目前最一致的证据是职业农药暴露与PD风险增加,其次是AD风险增加。一些生物标志物研究也发现低水平暴露与疾病风险增加相关。金属、溶剂和PM2.5的证据则较少且不一致。至于合成添加剂(如阻燃剂、塑料化合物等),几乎没有流行病学证据。
化学毒性对神经退行性疾病相关机制的影响
大量实验研究表明,各类化学物质会影响与神经退行性疾病相关的多条分子通路,如氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质紊乱、错折蛋白质聚集、神经炎症、BBB通透性改变等。金属、农药、有机溶剂和燃烧污染物研究最多,而新型杀虫剂和合成添加剂的研究较少。
研究中的空白和挑战
整合暴露途径,扩大化学品关注列表 现有研究忽视了诸多新兴化学品暴露,如新型杀虫剂、阻燃剂、全氟化合物、塑化剂等,尽管它们可能对神经系统产生毒性影响。此外,微塑料和纳米材料对神经系统的影响也鲜有研究。
将动物模型外推至人体健康存在挑战 动物模型通常采用不切实际的给药方式,且很少考虑代谢产物的毒性;细胞或组织模型也难以反映实际暴露模式。
完善预测神经毒性学方法 化学品在体内的动力学、动力学和代谢等toxicokinetics数据有限,难以预测它们进入脑部并产生不良影响的风险。
阐明混合暴露效应
现有研究大多关注单一化学品,忽视了复杂环境中多种化学物共同作用可能产生的添加或协同效应。
通过高通量分子方法描绘内源性化学暴露组
暴露组概念将环境暴露与生物学响应整合在同一框架内。高分辨质谱(HRMS)技术的发展使得我们能够同时测量生物样本中数千种外源性化学物及其代谢产物,为探索化学暴露组与神经退行性疾病的关联提供了前所未有的机遇。
HRMS存在一些技术挑战,如检测能力和化学空间覆盖范围有限、注释过程复杂等,但总体而言是开拓性的创新方法。一些初步HRMS研究已发现了与AD和PD相关的化学物种,为后续大规模流行病学研究奠定了基础。
总结
化学暴露可能是神经退行性疾病发病的重要环境危险因素,但目前的研究存在明显不足。开发HRMS等新兴技术方法,或可突破瓶颈,实现对整个化学暴露组的系统性评估,进而厘清其与神经退行性疾病的关联。未来需要遗传学、环境学和生物学等多学科的紧密结合,才能全面认识这一复杂的学科交叉领域。
关键词:化学暴露组、暴露组学(exposomics)、神经退行性疾病、高分辨质谱(HRMS)、阿尔茨海默病、帕金森病