利用抗衰老药物靶向癫痫的致病细胞可减少发作
这是一项关于癫痫性皮层发育畸形(FCD)II型的研究报告。作者们试图探究FCD II型中存在的细胞衰老现象,以及靶向这些衰老细胞是否可以减轻癫痫发作。
背景介绍: FCD II是一种常见的导致儿童癫痫和发育迟缓的皮层畸形疾病。它由于PI3K-AKT-mTOR通路基因(如AKT3、DEPDC5、mTOR、PIK3CA等)的体细胞mosaic突变所导致。这些突变会导致部分神经细胞出现mTOR通路过度活化,形成异常的巨大神经元(dysmorphic neurons, DNs)和气球细胞(balloon cells, BCs),这些细胞散布于正常皮层组织中。FCD II型通常对抗癫痫药物治疗无效,需要手术切除癫痫灶区。阐明DNs和BCs的分子机制及其与癫痫活动的关联,对于寻找新的治疗靶点十分重要。
研究过程: 1. 利用微电极阵列记录了两例FCD II型患者切除的皮层组织的细胞外电活动。发现有癫痫样放电(interictal-like discharges, IILDs)和多单位活动(multi-unit activity, MUA)的区域,DNs的密度与这些活动区域呈正相关。
在22例FCD II型和13例对照组织标本中,通过衰老标记物(SA-β-gal、p53、p16等)的染色,发现DNs和BCs都呈现细胞衰老表型,而正常神经元和对照组织则没有。
在depdc5缺失小鼠模型中,神经元也出现了衰老表型,并伴有mTOR通路活化和细胞因子分泌表型(SASP)。
在mtorS2215F嵌合突变小鼠模型中,连续9天给予抗衰老药物dasatinib/quercetin(D/Q)可减少约70%的DNs,并降低癫痫发作频率,且发作频率在停药1个月后仍维持在较低水平。
D/Q对野生型小鼠无明显不良反应,且在戊恰异恶脲诱发的癫痫模型中D/Q未显示抗癫痫活性,提示它的治疗作用是靶向衰老细胞所致。
意义总结: 该研究首次在FCD II型发现了DNs和BCs具有细胞衰老表型,并将其与癫痫活动联系起来。利用去衰老药物D/Q可选择性清除这些衰老的致病细胞,从而减轻癫痫发作,为mTOR通路相关的皮层发育障碍性癫痫开辟了一种新的精准治疗策略。由于FCD II是一种嵌合性疾病,去衰老疗法有望成为一种有效的超精准(ultra-precision)治疗手段。该研究为mTOR通路相关疾病的靶向治疗提供了新的思路。
这项研究结合了细胞电生理、分子病理、基因mouseic动物模型和药物干预等多种技术手段,具有重要的理论意义和临床应用前景。