多发性骨髓瘤患者的定量整合生存预测

2024-07-24 Wed
精准医疗 | 多发性骨髓瘤患者的定量综合生存预测：基于硼替佐米诱导治疗、高剂量治疗和自体干细胞移植引言多发性骨髓瘤是一种恶性血液疾病，特点是骨髓内有克隆性浆细胞的积聚，并与正常造血及溶骨性骨病相关联的临床症状有关。多发性骨髓瘤患者的预后高度异质化，生存时间从几个月到超过15年不等。在临床实践中，风险分层通常通过结合间期荧光原位杂交（iFISH）检测到的高风险染色体畸变和国际分期系统（ISS）进行。而目前广泛接受的标准是修订版ISS评分（R-ISS），包括血清B2-微球蛋白，白蛋白，乳酸脱氢酶（LDH）和不利的预后染色体畸变。然而，现有的风险预测模型只将患者纳入两个至四个风险组内，如高风险、中高风险、中低风险及低风险组，但这些分组往往无法准确反映个体化的生存预测。因此，准确地定量预测个体患者的生存概率在临床上有着巨大的潜在应用价值。
该研究旨在开发一种定量预测工具，用于评估个体多发性骨髓瘤患者的3年和5年总生存（OS）概率，并验证其风险区分能力。
研究来源该研究由Manuela Hummel、Thomas Hielscher、Martina Emde-Rajaratnam、Hans Salwender、Susanne Beck、Christof Scheid、Uta Bertsch、Hartmut Goldschmidt、Anna Jauch、Jérôme Moreaux、Anja Seckinger和Dirk Hose等人合作完成。研究于2024年7月10日发表在JCO Precision Oncology杂志上。
研究流程研究目标与方法研究目标是开发一种定量预测工具，用于预测个体多发性骨髓瘤患者的3年和5年OS概率。研究包括以下几个步骤：
研究流程研究对象：
包含657名之前未经治疗的需治疗的多发性骨髓瘤患者。
所有患者均签署知情同意书。
患者接受了基于硼替佐米的诱导方案，并打算进行高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）。
样本处理：
从骨髓抽吸物中分离带有CD138标记的浆细胞，并进行纯化。
纯化后浆细胞进行iFISH和核酸提取以进行基因表达谱（GEP）分析。
iFISH分析：
使用探针检测多个染色体区域的数目变化及转位。
数据按照既定方法进行分析。
基因表达分析：
使用商业化套件提取RNA并进行质控及定量。
采用 Affymetrix U133 2.0 plus arrays进行GEP分析。
表达数据被存储在ArrayExpress中。
统计分析：
患者被分成训练组（n=536）和验证组（n=121）。
使用Cox回归模型建立预后模型。
对带有缺失值的变量进行插补。
使用渐进变量选择程序进行模型优化。
使用Cox模型构建估算生存概率的列线图（nomogram）。
验证与比较：
列线图在外部验证队列中进行验证以验证其区分能力和校准。
通过与R-ISS、R2-ISS和Mayo-2022评分相比，评估模型的预测效果。
实验方法Cox回归模型结合建立的风险因素，建立了定量综合生存预测工具。这些风险因素包括年龄、ISS阶段、LDH、肌酐水平、重链类型IgA、有无del17p13、t(4;14)和1q21增益 (增益拷贝数)，以及基于GEP的预后指标（如UAMS GEP70-score和GPI50）。
研究结果主要结果列线图的建立：
基于训练数据，Cox模型成功构建用于估算3年和5年生存概率的列线图。
每个预测因素都被分配了相应的分数，患者的总分数可以被转换为连续的OS概率。
模型验证：
列线图在验证数据集中显示了良好的区分能力（C-index在训练组为0.76，验证组为0.75）。
列线图预测的3年生存率与R-ISS（p < .001）和R2-ISS（p < .01）显著不同。
使用时间依赖性受试者工作特征曲线（AUC）验证了分阶段的效能。
模型比较：
连续风险评估模型在TG和VG中表现出比R-ISS和R2-ISS模型更好的区分能力。
模型的时间依赖性AUC值也明显优于现有模型。
校准：
模型在训练组和验证组的数据上均表现出了良好的校准能力，显示了预测生存概率的准确性。
结论与价值结论：
研究开发并验证了一个基于列线图的定量个体化生存预测工具。
连续风险评估结合了分子预后因素，比单纯的R-ISS、R2-ISS或Mayo-2022得分更具优势。
研究意义：
实现了多发性骨髓瘤患者更精确的个体化生存预测，可用作临床常规风险评估工具。
通过整合血清和分子预后因素，连续风险评估能够更细化和个体化的进行风险分层。
推动基于分子特征的临床常规使用，提高预后评估的精确度和实用性。
研究亮点：
开创了定量评估个体多发性骨髓瘤患者生存概率的方法，有助于个体化治疗决策。
过渡举措向更广泛的应用发展，支持在临床实践中采用分子profiling方法实现精准医疗。