脑脊液BACE1与阿尔茨海默病中的淀粉样病理、神经退行性变和认知的关联

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阿尔茨海默病 BACE1 PET成像 神经退行性变

原题目︰《Associations of CSF BACE1 with Amyloid Pathology, Neurodegeneration, and Cognition in Alzheimer’s Disease》

背景和研究目的

阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆的主要原因，其主要特征之一是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累。β站位APP裂解酶1（BACE1）在产生Aβ中起着至关重要的作用。以往的研究显示，轻度认知障碍（MCI）和AD患者的皮层中BACE1活性显著增加。先前临床试验中BACE1抑制剂的引入也显示了大脑体积减少和认知恶化的副作用。因此，BACE1在阿尔茨海默病病理中的确切角色尚未完全理解。

研究的机构与作者

该研究由Feng Gao、Mengguo Zhang、Qiong Wang等作者开展，他们全部来自中国科学技术大学生命科学学院，以及与神经退行性疾病相关的多个研究中心。研究发表于《Acta Neuropathologica》期刊上，接收日期为2024年3月28日，修订日期为2024年5月21日，接受日期为2024年6月4日。

研究方法

研究基于中国老龄化与神经退行性疾病计划（CANDI）队列，包含认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）、AD痴呆及非AD痴呆（Non-ADD）的个体。这些参与者于2018年起被纳入研究并提供了详细的健康信息。研究主要使用了CSF样本与多项影像学技术（如MRI、PET）以及多种生物标志物来分析BACE1在不同诊断组中水平的变化及其与AD病理和认知功能的关联。

具体流程

  1. 参与者选择与排除标准︰
    从CANDI队列中挑选了419名受试者（平均年龄为62.11岁，男女比例均衡）。这些受试者依照NIA-AA标准（2011）分类为AD、MCI、CN或Non-ADD。

  2. 生物标志物测量︰
    使用商品化的单分子阵列分析（Simoa）技术测量CSF及血清中的多种标志物，包括总tau（t-tau）、Aβ40、Aβ42等。CSF BACE1水平则使用了Meso Scale Discovery（MSD）电化学发光平台，SAPPβ水平通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）分析。

  3. 影像学检测︰
    包括在GE Discover 750W 3.0T MRI扫描仪上的T1加权MRI检测。MRI数据经过Freeseur软件自动预处理管道分析，提取出皮层厚度和亚皮层核体积等指标。此外，还包括了使用18F-Florbetapir（AV45）PET扫描评估脑部淀粉样蛋白负荷和18F-Fluorodeoxyglucose（FDG）PET扫描评估脑部葡萄糖代谢。

  4. 统计分析︰
    使用IBM SPSS 23.0、MATLAB（R2023a版）及R（4.0.4版）进行数据分析。对比不同诊断组的BACE1和SAPPβ水平，应用协方差分析（ANCOVA）模型，并调整年龄、性别及Apoe-ε4携带状态等协变量。使用多重线性回归模型分析CSF BACE1水平与其他标志物的相关性，采用假设发现率（FDR）方法修正多重比较。

主要发现

  1. BACE1 和 SAPPβ 水平的变化︰
    在MCI和AD组中的CSF BACE1和SAPPβ水平显著升高，且与CSF Aβ40和Aβ42有正相关性，但与淀粉样蛋白斑块的沉积不相关。

  2. BACE1 和 CSF 腔液生物标志物的相关性︰
    CSF BACE1水平与CSF p-tau181和t-tau水平存在显著相关性。CSF BACE1水平还与CSF Aβ42/Aβ40比值负相关，与血清GFAP在A+组中呈现负相关。

  3. BACE1 和认知功能/神经退行性变的相关性︰
    CSF BACE1水平显著与皮质厚度和Mini-Mental State Examination（MMSE）评分正相关，表明其可能与神经活动和功能保护有关。多重线性回归分析也表明CSF BACE1 和SAPPβ水平与脑脂肪葡萄糖代谢（FDG-PET）信号正相关，其中多处焰前区和颞上脑回受影响。

  4. 纵向变化及预后分析︰
    基线CSF BACE1水平较高者在随访期间皮质厚度减少及认知恶化的速度较慢，特别是在双侧岛叶区域。

研究结论与意义

该研究表明，BACE1不仅在Aβ产生中扮演角色，还可能通过调节皮质厚度和认知功能对神经元有保护作用。这暗示BACE1的生理功能可能在阿尔茨海默病的后期阶段对于维持神经功能至关重要。未来有必要开发更为特异的抑制BACE1裂解APP的药物，同时确保BACE1的正常生理功能。

研究亮点

  1. 发现了BACE1的保护作用︰
    BACE1不仅促进Aβ生成，还与皮质厚度和认知功能呈正相关，表明其在神经元功能保护中可能存在关键作用。

  2. 丰富了AD进展的知识︰
    提供了BACE1在阿尔茨海默病各个阶段中的复杂作用的新见解。

该研究的结果对于进一步理解阿尔茨海默病的发病机制及制定更具针对性的治疗方法具有重要启示。