基因治疗在局灶性皮质发育不良中的应用

2024-08-04 Sun
新基因治疗方案或可控制局灶性皮质发育不良引起的癫痫发作局灶性皮质发育不良（Focal Cortical Dysplasia，FCD）是一类由皮质发育异常引起的病症，常常伴随着药物抗性癫痫及认知和行为障碍。根据国际抗癫痫联盟（ILAE）2022年由Najm等人提议的分类标准，FCD可进一步分为孤立型（FCD I和II型）以及与主要病变相关的FCD III型。其中，FCD II型主要由体细胞突变引起，导致皮质分层失调和畸形神经元，而这些异常神经元会被整合到促癫痫脑回路中。最近，英国伦敦大学学院的Queens Square Institute of Neurology的Barbanoj等人通过实验发现了一种能够有效减少FCD II癫痫活动的基因治疗方法，这一发现为FCD相关癫痫的预防带来了新的希望。
研究背景与作者信息此项研究发表在2024年7月的《Neurosci. Bull.》期刊上，题为“Raising new hope for controlling seizures in focal cortical dysplasia with gene therapy”。该研究由Yuanzhi Yang、Yang Zheng、Zhong Chen和Cenglin Xu联合完成，他们均隶属于中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心。本文于2023年12月29日提交，2024年2月7日接收，并于2024年5月11日在线发表。
研究流程研究的首要目标是模拟FCD II型，并通过基因治疗减少癫痫发作频率。研究团队首先通过在子宫内电穿孔介导的Rheb（脑内富集的成环蛋白同源物）表达来建立RhebCA小鼠模型，以模拟FCD II型的病理状况。电穿孔后的小鼠额前皮质中出现了典型的异位、畸形及巨化神经元。这些证据表明该模型类似于FCD II型患者。
为了更进一步表征FCD II型小鼠的癫痫表型，研究人员进行了连续的皮层脑电图（EEG）记录，并观察到多种类型的癫痫活动，包括显著的前导尖波、高频“唧唧”声以及典型的间歇性发作表现。此外，研究发现自发性全身性癫痫发作主要发生在24小时昼夜周期的光照期，这与临床患者的癫痫活动昼夜节律相一致。鉴于FCD II型患者常见的认知和行为障碍，研究人员进行了一系列行为测试，发现FCD II小鼠在T迷宫中的学习能力受损以及在嗅觉辨别测试中表现出社交认知障碍。
接着，研究人员利用AAV病毒编码的工程化钾离子通道（EKC）进行基因治疗。在转染EKC的前后分别进行了连续15天的基线EEG记录，并比较了基因治疗前后的癫痫发作频率。结果显示，基因治疗平均减少了87%的癫痫发作频率，同时注意到治疗后癫痫峰值的相对减少。此外，他们还检测了基因治疗对行为表型的影响，发现基因治疗显著抑制了癫痫发作，但对FCD II型小鼠的行为缺陷没有明显影响。
研究结果研究结果表明，研究团队成功建立了RhebCA模型，小鼠表现出了FCD II型的临床症状。他们进一步证明了采用EKC基因治疗对FCD II型小鼠自发性癫痫发作的有效性，尽管对行为缺陷没有显著影响。具体数据表明基因治疗平均减少了87%的癫痫发作频率，而且癫痫发作的峰值频率相对减少，这些发现突显了钾离子通道在缓解癫痫发作中的重要作用。
研究结论和价值科研团队通过建立RhebCA小鼠模型，成功模拟了FCD II型临床症状，并利用EKC基因治疗有效减少了难治性自发性癫痫发作。这项突破性的实验室研究为FCD II型相关的难治性癫痫提供了一种极具前景的治疗方案。研究人员建议未来可以进一步探讨EKC基因治疗是否能有效治疗其他类型的FCD，或其他类型的难治性药物抗性癫痫。此外，基因编辑技术如CRISPR-Cas9的结合可能会进一步提升EKC基因治疗的转化意义。
基因治疗对癫痫发作和行为障碍的不同影响，反映了不同的机制。癫痫发作主要与神经元过度兴奋相关，而行为障碍可能与更复杂的神经回路功能障碍有关，这一点也值得进一步研究。为了更好地实现治疗效果并减少副作用，基因治疗技术需要更加个性化和时效性强。
研究亮点成功建立了模拟FCD II型的RhebCA小鼠模型。
EKC基因治疗显著减少了癫痫发作频率，且对行为缺陷无明显影响。
提供了一种新颖且有潜力的治疗方案，可能适用于其他类型的FCD及难治性癫痫。
进一步研究建议未来研究应继续探索EKC基因治疗在其他FCD类型及难治性癫痫中的应用潜力。同时，探索基因治疗对行为障碍的影响机制以及加强基因编辑技术在基因治疗中的应用也极为重要。
总结本文详细介绍了关于控制局灶性皮质发育不良引起的癫痫发作的新基因治疗方法，通过建立FCD II型小鼠模型并使用EKC基因治疗，显著减少了癫痫发作的频率，为FCD相关癫痫的治疗带来了新的希望。这项研究为未来深入探索基因治疗在其他类型癫痫中的应用奠定了基础，也为相关领域提供了宝贵的数据支持和理论依据。