L’oxydation des acides gras induite par la perception perturbée des rythmes circadiens chez les patients atteints de cancer du poumon favorise la tumorigenèse due à la privation de sommeil

Introduction et motivation de la recherche

La régulation des rythmes circadiens est l’un des mécanismes essentiels par lesquels les animaux maintiennent l’homéostasie physiologique. Cependant, les modes de vie modernes entraînent une perturbation des rythmes circadiens, ce qui est devenu un phénomène commun. Les perturbations des rythmes circadiens ne provoquent pas seulement des dysfonctionnements immunitaires, des désordres métaboliques, mais peuvent également conduire à une récidive du cancer et à l’évasion immunitaire tumorale. Des études antérieures montrent que la privation de sommeil (Sleep-deficiency, SD) favorise la métastase du cancer, la croissance tumorale et l’évasion immunitaire du cancer, mais le mécanisme par lequel la reprogrammation métabolique perçoit la perturbation des rythmes circadiens, et ainsi favorise le développement du cancer lié à la privation de sommeil, reste incertain.

Source de l’article et équipe de recherche

Cet article de recherche a été rédigé par Peng Fei, Jinxin Lu, Keyu Su et d’autres chercheurs. L’équipe de recherche est affiliée à l’Institut de recherche sur les cellules souches du cancer de l’Université médicale de Dalian, au Laboratoire clé national d’oncologie du sud de la Chine, au Centre national de recherche et d’application en chromatographie, entre autres institutions. L’article a été publié dans la revue “Cell Metabolism” le 2 juillet 2024. Les auteurs correspondants de cette recherche sont Bai Cui et Quentin Liu.

Méthodes de recherche et processus

Dans cette étude, les auteurs, à travers une série d’expériences, ont révélé comment l’oxydation des acides gras (Fatty Acid Oxidation, FAO) agit comme un mécanisme de détection des rythmes circadiens et comment elle intensifie la formation tumorale à travers la privation de sommeil. Leur processus de recherche est le suivant :

1. Sujets expérimentaux et traitement : Des souris C57BL/6J de type sauvage soumises à une privation de sommeil ont été utilisées. Des échantillons de tissus pulmonaires ont été prélevés aux moments du Zeitgeber (ZT) 0, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 (correspondant à 8h, 16h, 20h, minuit, etc.). Par des techniques électrophysiologiques, il a été vérifié que le temps d’éveil des souris traitées a augmenté comparé au groupe contrôle, et le sommeil à mouvements oculaires rapides et le sommeil sans mouvements oculaires rapides ont diminué.

2. Analyse transcriptomique et métabolomique : À l’aide du séquençage de l’ARN et de la chromatographie liquide ultra-performante couplée à la spectrométrie de masse, des analyses transcriptomiques et métabolomiques ont été menées sur les échantillons de tissus pulmonaires des groupes contrôle et privation de sommeil. Il a été constaté que la privation de sommeil perturbe de manière significative l’expression circadienne de 3284 gènes environ, y compris ceux liés à l’oxydation des acides gras.

3. Construction et évaluation du modèle tumoral : À l’aide du modèle murin K-rASLSL-G12D pour induire le cancer du poumon, un traitement par privation de sommeil a été comparé à un contrôle. Les résultats ont montré que la privation de sommeil accélère l’initiation et la progression tumorale. En utilisant également un modèle de xénogreffe de souris dérivé de patients, il a été observé que la privation de sommeil augmente significativement le volume tumoral et l’expression de marqueurs de stemness.

4. Expériences de validation fonctionnelle : L’utilisation de l’inhibiteur de l’oxydation des acides gras, l’étomoxir, sur des souris privées de sommeil a montré que ce traitement peut inverser l’effet amplifié de la privation de sommeil sur la formation tumorale. Simultanément, les métabolites oxydatifs dans l’organisme, tels que l’acétyl-CoA et l’ATP, ont diminué.

Principaux résultats de la recherche

1. Oxydation des acides gras et perception de la privation de sommeil influençant les rythmes circadiens : Les résultats expérimentaux ont montré que la privation de sommeil à long terme entraîne une augmentation significative de l’acyl-CoA synthétase 1 (ACSL1), régulant la stabilité de la protéine du gène horloge circadien (Clock) via la S-palmitoylation, établissant une boucle de rétroaction positive qui renforce la stemness tumorale.

2. Traitement par β-endorphine en fonction du temps : En réponse au dérèglement des rythmes circadiens des gènes Clock et ACSL1, l’équipe de recherche a utilisé des traitements à la β-endorphine à différents moments de la journée et en administration continue. Il a été découvert que l’administration quotidienne de β-endorphine à ZT8 (16h) rétablit de manière optimale les rythmes circadiens et réduit significativement la formation tumorale due à la privation de sommeil.

3. Pertinence clinique et prédiction du pronostic : À travers des études prospectives et rétrospectives, il a été constaté que la qualité du sommeil et les niveaux sériques de β-endorphine sont négativement corrélés avec l’expression de Clock et ACSL1 chez les patients atteints de cancer du poumon. Une mauvaise qualité de sommeil et des niveaux faibles de β-endorphine prédisent un mauvais pronostic du cancer, tandis qu’une forte expression de Clock et ACSL1 est associée à des caractéristiques tumorales sévères.

Conclusion de la recherche et signification

Cette étude met en lumière l’oxydation des acides gras en tant que mécanisme de perception des perturbations des rythmes circadiens, régulant les gènes circadiens via la S-palmitoylation, pour maintenir la stemness tumorale sous privation de sommeil. L’étude propose également une stratégie potentielle de traitement anti-tumoral en réinitialisant les rythmes circadiens via une supplémentation en β-endorphine en fonction du temps. Les données cliniques soutiennent en outre que la β-endorphine, Clock, ACSL1, peuvent servir d’indicateurs de pronostic pour le cancer du poumon.

Points forts de la recherche

1. Méthode innovante : Vérification pour la première fois du mécanisme par lequel ACSL1 maintient la stemness tumorale à travers l’action de S-palmitoylation sur le gène circadien Clock.
2. Signification clinique : Propose une supplémentation en β-endorphine en fonction du temps pour réduire la formation tumorale causée par la privation de sommeil, offrant une nouvelle perspective pour le traitement du cancer.
3. Perspective d’application large : Cette recherche fournit des bases théoriques pour des études utilisant les rythmes circadiens pour influencer le développement du cancer, et peut-être en clinique, par l’amélioration de la qualité du sommeil et la régulation endocrinienne, pour inhiber la progression tumorale.

Les résultats de cette recherche non seulement dévoilent le mécanisme par lequel la privation de sommeil et la perturbation des rythmes circadiens favorisent la formation tumorale, mais fournissent également de nouvelles méthodes d’intervention clinique, améliorant les moyens de gestion du pronostic pour les patients atteints de cancer.