La réactivation du récepteur de la leptine restaure la fonction cérébrale chez les souris déficientes en lepr pendant la petite enfance

Réactivation du récepteur de la leptine capable de restaurer les fonctions cérébrales chez les souris carencées en Lepr pendant la petite enfance

Contexte

L’obésité est une maladie chronique causée par une accumulation excessive de graisse, affectant la santé du corps et du cerveau. Le déficit en récepteur de la leptine (Lepr) est considéré comme un facteur important dans le mécanisme de développement de l’obésité. La leptine joue un rôle crucial dans de multiples processus neuronaux et étapes de développement clés. Des études antérieures ont montré qu’un déficit en leptine pendant l’enfance entraîne des problèmes de développement permanents chez les jeunes souris, tels qu’un déséquilibre de l’homéostasie énergétique, des modifications du système mélanocortine et du système reproducteur, ainsi qu’une diminution de la masse cérébrale. Chez l’humain, l’obésité est associée à l’atrophie cérébrale et aux déficits cognitifs, d’où la nécessité de déterminer les effets à long terme d’un déficit en leptine pendant l’enfance sur la structure cérébrale et les fonctions mnésiques.

Source de la recherche

Cet article a été rédigé par Caroline Fernandes et d’autres chercheurs de la Federal University of Rio de Janeiro, de l’Université Queen’s et de l’Université de São Paulo. Il a été publié le 23 avril 2024 dans la revue Brain. Cette étude visait à explorer les effets d’un déficit en leptine sur le développement cérébral et la mémoire chez la souris, et à vérifier si la restauration du signal de la leptine pouvait inverser ces effets.

Processus de recherche

L’article a d’abord étudié les souris déficientes en Lepr (lepob). Ces souris ont montré des changements dans le volume cérébral, une diminution de la neurogenèse et des déficits de mémoire. Pour étudier les effets à long terme de l’absence du signal Lepr sur le cerveau, les chercheurs ont conçu une série d’expériences, notamment l’obtention et le traitement d’échantillons de souris, l’analyse d’imagerie cérébrale, des tests comportementaux et l’analyse immunohistochimique de la neurogenèse.

Sujets et traitement des échantillons

Les sujets comprenaient principalement deux types de souris : les souris déficientes en Lepr (lepob) et les souris n’exprimant pas Lepr (leprnull). Pour étudier les effets de la réactivation de l’expression de Lepr, les chercheurs ont réactivé l’expression de Lepr chez des souris âgées de 10 semaines. Toutes les souris ont été fournies par l’Université de São Paulo et logées dans les laboratoires de l’Université fédérale de Rio de Janeiro à Rio de Janeiro.

Réactivation de Lepr

L’équipe de recherche a réactivé Lepr chez des souris âgées de 10 semaines en injectant du tamoxifène (0,15 mg/g). Le programme d’injection a été effectué en cinq jours, avec une injection par jour.

Analyse par imagerie cérébrale

Une imagerie par résonance magnétique (IRM) de 7,0 T a été utilisée pour imager le cerveau, afin d’observer et de quantifier les volumes cérébraux et ventriculaires. L’étude a utilisé deux protocoles d’imagerie différents, l’un sans agent de contraste et l’autre avec du Mn2+ comme agent de contraste pour améliorer le contraste et la clarté des images.

Tests comportementaux

Dans les tests comportementaux, le labyrinthe aquatique de Morris (Morris Water Maze, MWM) a été utilisé pour évaluer les capacités d’apprentissage spatial et de mémoire des souris. Les tests ont révélé que les souris lepob présentaient des vitesses et des distances de parcours significativement réduites, indiquant des déficits d’apprentissage et de mémoire.

Évaluation de la prolifération et de la neurogenèse cellulaires

L’étude a évalué la prolifération et la neurogenèse cellulaires par immunohistochimie, en utilisant la doublecortine (DCX) pour marquer les cellules souches/progénitrices neuronales nouvellement formées dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe.

Résultats expérimentaux

Volume cérébral et structure

L’analyse volumétrique cérébrale 3D par IRM a révélé une diminution significative du volume cérébral chez les souris lepob, indiquant que le déficit en leptine entraîne une atrophie cérébrale. La réactivation de Lepr chez les souris de phénotype ob a restauré leur poids cérébral à des niveaux similaires à ceux des souris sauvages, démontrant que la réactivation de Lepr à l’âge adulte inverse le phénotype d’atrophie cérébrale induit par le déficit en signal Lepr.

Performances de comportement et de mémoire

Les tests MWM ont montré que les souris lepob et leprnull présentaient des déficits d’apprentissage et de mémoire, tandis que les souris avec Lepr réactivé présentaient une amélioration significative. Cela indique que l’absence du signal Lepr affecte l’apprentissage spatial et la mémoire chez la souris, et que la restauration du signal Lepr à l’âge adulte peut inverser ces déficits.

Neurogenèse

L’évaluation de la prolifération et de la neurogenèse cellulaires a révélé une diminution significative de la neurogenèse dans la zone sous-ventriculaire (SVZ) et la zone sous-granulaire (SGZ) de l’hippocampe chez les souris lepob et leprnull. La réactivation de Lepr a restauré les niveaux de neurogenèse dans ces régions, soulignant l’importance du signal Lepr pour le maintien de la neurogenèse.

Conclusion

Cette étude démontre les effets significatifs du déficit en signal de la leptine pendant le développement sur la neurogenèse et la structure cérébrale, en particulier dans l’hippocampe. En réactivant Lepr, il est possible d’inverser l’atrophie cérébrale et les déficits de mémoire induits par le déficit précoce en signal de la leptine. Cela suggère que les thérapies à base de leptine pourraient avoir un potentiel d’application pour prévenir ou traiter les déficits cognitifs à long terme associés à l’obésité.

Points forts de l’étude

1. Découverte importante : Première élucidation systématique des effets à long terme d’un déficit en Lepr pendant l’enfance sur la structure et la fonction cérébrales des souris adultes, et validation expérimentale de l’amélioration significative de ces dommages par la restauration du signal Lepr.
2. Valeur de la recherche : L’étude fournit une base scientifique pour explorer à l’avenir des thérapies à base de leptine pour prévenir les maladies neurodégénératives liées à l’obésité.
3. Innovation méthodologique : Utilisation de la technique d’injection de tamoxifène pour réactiver efficacement Lepr in vivo chez la souris, combinée à l’imagerie par résonance magnétique pour quantifier précisément les changements de volume cérébral, avec une scientificité et une innovation expérimentales élevées.

Orientations de recherche futures

Les recherches futures pourraient se concentrer sur l’optimisation de la restauration du signal Lepr et son impact sur d’autres pathologies du système nerveux. De plus, l’exploration de la voie de signalisation partielle de la leptine pourrait fournir davantage d’indices sur les mécanismes potentiels de la leptine dans le développement cérébral.

Dans l’ensemble, les découvertes de cette étude révèlent le rôle clé du signal de la leptine dans le développement cérébral et démontrent la faisabilité de la restauration du signal de la leptine pour inverser les dommages cérébraux induits par un déficit précoce en leptine, ouvrant de nouvelles perspectives et orientations pour les traitements associés.