癌细胞国际 (Cancer Cell International) - Rapport de synthèse

Contexte et Motivation de la Recherche

Au cours des dernières décennies, l’étude de l’évolution du cancer a progressivement révélé que les modèles d’évolution des cellules cancéreuses partagent de nombreuses similitudes avec l’évolution des espèces. Cette perspective a modifié notre compréhension de l’évolution des tumeurs et de leur hétérogénéité. Le cancer est déclenché par la mutation et la prolifération d’une cellule individuelle et, sous la pression de sélection du microenvironnement tumoral et de l’organisme, les cellules cancéreuses accumulent des mutations par divers mécanismes évolutifs pour former des populations tumorales hétérogènes. Le processus évolutif des cellules cancéreuses est influencé non seulement par la sélection naturelle darwinienne, mais aussi par des mécanismes non-darwiniens tels que la dérive génétique et l’évolution neutre. L’apparition de l’oncologie évolutive a conduit les scientifiques à réévaluer la “dynamique de l’histoire de vie” dans l’évolution du cancer, c’est-à-dire la répartition et le compromis des ressources entre les capacités de prolifération et de métastase des cellules cancéreuses au cours du processus évolutif. Ces compromis font que les cellules cancéreuses présentent des caractéristiques différentes au cours du cycle de vie de la tumeur, contribuant à l’approfondissement de l’hétérogénéité tumorale.

Les auteurs de cet article, Mahmoud Ahmed et Deok Ryong Kim, sont respectivement affiliés à l’Institut de Recherche sur le Cancer du Royaume-Uni (The Institute of Cancer Research) et à l’Université Nationale de Gyeongsang en Corée du Sud. Leurs domaines de recherche englobent la génomique et l’évolution des cancers. Cet article, publié en 2024 dans la revue « Cancer Cell International », en tant que revue, explore principalement la théorie de l’histoire de vie dans l’évolution des cellules cancéreuses ainsi que son explication des traitements multitâches du cancer, de la spécialisation, des compromis entre tâches et de l’hétérogénéité, tout en résumant les progrès actuels dans les méthodes d’inférence des tâches tumorales.

Aperçu du Contenu de la Recherche

1. Analogie entre l’Évolution des Cellules Cancéreuses et celle des Espèces : Mécanismes Non-Darwiniens et Sélection Multi-niveaux

L’évolution des cellules cancéreuses est considérée comme une caricature de l’évolution des espèces. Les cellules cancéreuses s’étendent clonellement par reproduction asexuée, formant des clones dominants sous la pression de sélection de l’organisme. L’évolution des cellules cancéreuses dépend non seulement de la sélection darwinienne mais est également influencée par une série de mécanismes non-darwiniens tels que l’évolution neutre et la dérive génétique. Ces mécanismes non seulement provoquent des mutations rapides à un stade précoce de l’évolution mais influencent également le choix des caractéristiques des cellules cancéreuses sous l’influence des changements de microenvironnement. Par exemple, certaines mutations ne sont pas héritées en fonction de l’adaptabilité de la cellule ; elles sont transmises de manière aléatoire parmi les cellules cancéreuses. Ces mutations peuvent se transmettre via des gènes extrachromosomiques, voire être épigénétiques. En outre, le processus de sélection multi-niveaux des tumeurs permet aux cellules cancéreuses d’exercer leur fonction de manière coopérative entre et au sein des clones, comme c’est le cas pour l’angiogenèse ou le remodelage du stroma, où la coopération entre différents clones est essentielle à la survie tumorale.

2. Théorie de l’Histoire de Vie des Cellules Cancéreuses et Spécialisation des Tâches

La théorie de l’histoire de vie est traditionnellement utilisée pour expliquer comment les organismes allouent des ressources afin d’optimiser la survie et le succès reproductif. Dans la recherche sur le cancer, cette théorie est utilisée pour étudier comment les cellules cancéreuses allouent leurs ressources entre les capacités de prolifération et de métastase. L’« histoire de vie » des cellules cancéreuses se manifeste par leurs investissements en ressources et leurs choix concernant des tâches spécifiques (telles que la prolifération ou la métastase), et à différentes phases, les cellules cancéreuses peuvent présenter des caractéristiques différentes. Les auteurs présentent plusieurs études par simulation et expériences soutenant ce point de vue, notamment l’analyse de Pareto par Hausser et al. (2019) qui a révélé que les cellules cancéreuses peuvent optimiser l’expression génique de tâches spécifiques pour devenir des « spécialistes » ou maintenir une expression génique généralisée en tant que « généralistes ».

Par exemple, des études sur les cellules cancéreuses du sein montrent que ces cellules doivent sacrifier leur taux de prolifération pour éliminer les radicaux oxygénés afin de faire face au stress oxydatif. De même, il existe un compromis marqué dans le métabolisme de la sérine et de la glutamine entre les cellules à récepteurs d’œstrogènes positifs et négatifs, cette spécialisation métabolique sépare les tâches parmi les cellules. Grâce à la « spécialisation » et au « compromis de tâches », les cellules cancéreuses peuvent s’adapter aux changements dans le microenvironnement tumoral, améliorant ainsi leurs capacités de survie.

3. Compromis entre Métastase et Prolifération

La métastase tumorale constitue un processus particulièrement inefficace dans l’évolution du cancer. Bien que la pression sélective principale des tumeurs ne concerne pas leur capacité de métastase, certaines cellules atteignent cependant un potentiel métastatique plus élevé en pénétrant la circulation sanguine et en survivant dans des microenvironnements hétérogènes. Les compromis entre métastase et prolifération varient considérablement selon les types de tumeurs. Par exemple, en état d’hypoxie, les cellules de glioblastome subissent un changement de préférence de prolifération à invasion par voie d’expression génique, ce changement phénotypique étant régulé par divers signaux endogènes et exogènes, y compris la régulation par microARN. Des recherches ont montré que cette dualité phénotypique propulse la croissance et la progression tumorale.

Les simulations suggèrent comment les cellules tumorales optimisent leur ajustement à l’hypoxie en se transformant entre phénotypes ; les cellules tendent à proliférer dans des microenvironnements à haute teneur en oxygène et s’orientent vers métastase ou invasion en hypoxie. De plus, la répartition des capacités de prolifération et de migration diffère entre le centre et la périphérie de la tumeur, cette distribution spatiale indiquant une claire division des tâches et une répartition régionale au sein de la tumeur.

4. Inférence des Tâches Tumorales par les Données

Avec le progrès des méthodes guidées par les données, déduire les tâches des cellules tumorales est devenu une approche significative. Hart et al. (2015) ont introduit une méthode d’analyse de Pareto des données à haute dimension pour inférer les tâches des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses tendent à optimiser leur niveau d’expression génique pour les tâches spécialisées, manifestées par des points extrêmes sur le profil d’expression génique, appelés « archétypes ». Ahmed et al. ont utilisé cette méthode pour étudier les tâches et compromis tumorels, découvrant que différentes cellules tumorales pouvaient être classées en « spécialistes » et « généralistes », présentant des caractéristiques biologiques distinctes quant à la résistance aux médicaments, l’hétérogénéité et l’organisation spatiale.

En comparant l’expression génique de diverses lignées de cellules cancéreuses, les chercheurs peuvent déterminer la distance des cellules à un « archétype », représentant le degré de spécialisation des tâches. Cette analyse offre une nouvelle perspective sur l’inférence et l’optimisation des tâches des cellules tumorales, permettant de mieux prévoir la trajectoire évolutive du cancer et sa réponse au traitement.

5. Traitement Multitâches et Explication de l’Hétérogénéité Tumorale

L’hétérogénéité intra-tumorale (HIT) est une problématique cruciale dans la progression du cancer, l’hétérogénéité génétique et phénotypique des cellules cancéreuses déterminant généralement le pronostic et les résultats thérapeutiques chez les patients. La théorie de l’histoire de vie aide à expliquer l’origine de l’HIT et l’impact qu’elle a sur le comportement des tumeurs. Par exemple, Hausser et al. ont montré que les mutations géniques incitaient les cellules à se spécialiser dans des tâches particulières en modulant l’expression des gènes de fonction. En outre, des études sur le cancer du poumon à petites cellules ont montré que les compromis de tâches induits par les changements de microenvironnement peuvent expliquer la plasticité cellulaire, provoquant l’adaptation phénotypique de divers sous-clones.

Des études expérimentales révèlent que la plasticité et la diversité des cellules cancéreuses dans les tâches reposent sur les variations de leur expression génique. Par exemple, une étude portant sur l’expression génique des levures a démontré que les variations entraînées par les changements environnementaux dépassaient de beaucoup celles causées par les mutations géniques, soulignant le rôle de l’environnement dans la formation des phénotypes du cancer. On utilise donc la théorie de l’histoire de vie ainsi que l’analyse de Pareto pour découvrir efficacement la contribution de l’HIT dans la progression des tumeurs.

6. Résistance aux Médicaments, Organisation Spatiale et Reprogrammation Métabolique

La spécialisation des cellules cancéreuses les rend plus sensibles aux médicaments qui perturbent leurs tâches spécifiques. Par exemple, les cellules proches du prototype d’expression génique pour des tâches spécifiques sont plus sensibles à certains médicaments, tels que le Trametinib, un inhibiteur de la voie Ras, qui montre une efficacité sur le prototype de la tâche d’invasion cellulaire. Concurrentement, les cellules cancéreuses s’acclimatent à différents microenvironnements par reprogrammation métabolique, un phénomène particulièrement prononcé durant le cycle de vie des tumeurs. Des études ont montré que différents types de cancers présentaient des tâches métaboliques différentes, par exemple, le cancer du sein basal privilégiant la prolifération rapide, tandis que le cancer du sein de type luminal B dépend de voies métaboliques énergétiques.

La reprogrammation métabolique permet aux cellules cancéreuses de faire face au stress oxydatif et d’améliorer leurs capacités de métastase. Le niveau d’investissement dans diverses tâches par les cellules cancéreuses est fortement corrélé à leur résistance aux médicaments. Les recherches antérieures ont montré que les cellules spécialisées étaient plus sensibles aux médicaments car elles investissaient massivement dans des tâches spécifiques, ainsi interférer avec ces tâches peut significativement diminuer leur survie.

Conclusion et Directions Futures de Recherche

Cet article propose que l’application de la théorie de l’histoire de vie à la recherche sur l’évolution du cancer peut efficacement illustrer les compromis des cellules cancéreuses dans l’allocation des ressources et l’optimisation des tâches, des compromis qui ont de profondes implications sur la progression et l’hétérogénéité des tumeurs. Ce rapport souligne que les défis subsistent quant à l’inférence des tâches tumérogènes, comme le manque de définition claire des tâches et le biais des données d’expression génique. Les recherches futures devraient se concentrer sur une définition plus précise des tâches du cancer et intégrer les données génotypes et phénotypes de différents modèles cancéreux pour surmonter les biais des données.

Les chercheurs recommandent également l’utilisation d’expériences répétées indépendantes, de méthodes d’analyse de différents types de données et d’inférences pour valider les résultats actuels. Le développement ultérieur de la théorie multitâche et son application à la thérapie clinique devraient aider à révéler les mécanismes d’adaptation des cellules cancéreuses. Comprendre la spécialisation des tâches cancéreuses et leurs mécanismes de compromis pourrait permettre le développement de stratégies thérapeutiques plus ciblées pour inhiber la progression et la métastase des tumeurs.