Effets thérapeutiques de la combinaison du nebivolol et du donepezil : cibler des mécanismes multifactoriels dans la SLA

Résumé du contexte et objectif de l’étude

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle caractérisée par une perte progressive des motoneurones dans la moelle épinière et le cerveau, entraînant une atrophie musculaire sévère, une détérioration des fonctions motrices et, finalement, une insuffisance respiratoire menant à la mort. Les deux médicaments approuvés par la FDA pour traiter la SLA, le Riluzole et l’Édaravone, n’offrent qu’un prolongement limité de quelques mois de la survie avec des améliorations fonctionnelles marginales, soulignant ainsi la nécessité de nouvelles thérapies.

Cette étude, menée par une équipe de recherche de Dr. Noah Biotech Inc., vise à développer une combinaison de médicaments ciblant les mécanismes pathologiques multiples de la SLA pour ralentir la progression de la maladie. Publiée dans Neurotherapeutics (2023, vol. 20), l’étude explore le potentiel thérapeutique de la combinaison des médicaments Nebivolol et Donépézil (désignée ci-après par Nebivolol-Donépézil).

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Méthodologie et conception de l’étude

Les chercheurs ont utilisé une technologie de criblage basée sur l’intelligence artificielle (IA) pour identifier des candidats médicamenteux en se basant sur les génomes des patients atteints de SLA et la pharmacogénomique. À partir de l’analyse des réseaux pathologiques (WGCNA), 627 médicaments candidats ont été sélectionnés. Après des phases de criblage et de validation, Nebivolol (un médicament antihypertenseur) et Donépézil (utilisé contre la démence) ont été choisis pour des tests approfondis.

Les expériences ont été divisées en études in vitro et in vivo pour valider les effets des médicaments à l’échelle moléculaire et biologique.

Méthodes expérimentales détaillées

1. Analyse des données et sélection des médicaments
   Les chercheurs ont analysé sept ensembles de données d’expression génique sur la SLA (incluant six microarrays et une RNA-seq), en corrélant les données pharmacogénomiques des médicaments. Les candidats finaux, Nebivolol et Donépézil, ont été identifiés en raison de leur capacité à inverser les réseaux pathologiques.

2. Études in vitro

   • Effets anti-inflammatoires : En utilisant une lignée cellulaire de microglies murines BV-2, les médicaments ont réduit de manière significative la production d’oxyde nitrique (NO) et l’expression de cytokines inflammatoires (iNOS, IL-1β, TNF-α).
     
   • Protection neuronale : Les médicaments ont protégé les neurones corticaux primaires de la toxicité excitatoire induite par le glutamate via la voie PI3K-AKT.
     
   • Différenciation des motoneurones : Dans les cellules souches neuronales (NPC), les médicaments ont favorisé l’expression de HB9 (un marqueur spécifique des motoneurones) et ont augmenté les niveaux des facteurs neurotrophiques (BDNF, GDNF).

3. Études in vivo

   • Évaluation sur un modèle murin de SLA : Dans des souris transgéniques SOD1-G93A, Nebivolol-Donépézil a amélioré les fonctions motrices (test du rotarod), réduit la perte des motoneurones dans la moelle épinière et atténué l’atrophie musculaire. À des doses élevées, les médicaments ont retardé l’apparition des symptômes et prolongé la survie.

Résultats expérimentaux

1. Réduction de l’inflammation
   Les médicaments ont inhibé la translocation nucléaire de NF-κB, réduisant ainsi l’inflammation au niveau transcriptionnel.

2. Protection contre la toxicité excitatoire
   Nebivolol-Donépézil a prévenu la mort neuronale induite par le glutamate grâce à la signalisation PI3K.

3. Différenciation et neurogenèse
   Les médicaments ont favorisé la différenciation des NPC en motoneurones et augmenté l’expression des facteurs neurotrophiques.

4. Amélioration musculaire
   Les médicaments ont réduit l’atrophie musculaire chez les souris SOD1-G93A, augmentant significativement la taille moyenne des fibres musculaires.

5. Prolongement de la survie et amélioration de la qualité de vie
   À des doses élevées, la combinaison a retardé l’apparition de la maladie et prolongé la survie des souris atteintes de SLA.

Signification et implications

Cette étude propose une approche multitarget pour traiter la SLA, utilisant la combinaison Nebivolol-Donépézil pour cibler des mécanismes multiples, notamment l’inflammation, la toxicité excitatoire et la dégénérescence neuronale. Ce traitement s’avère prometteur non seulement pour prolonger la survie mais aussi pour améliorer la qualité de vie des patients. Ces résultats soulignent le potentiel de la thérapie combinée pour combler les lacunes des traitements actuels ciblant des mécanismes uniques.

L’approche de Nebivolol-Donépézil marque une avancée significative dans le développement de traitements innovants pour la SLA, ouvrant la voie à des essais cliniques futurs et offrant de nouvelles perspectives aux patients.