Cibler l'activation de la kinase-1 activée par le TGFβ dans la microglie réduit le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires CAR T

Dans cette étude, les chercheurs ont exploré le rôle de la voie d’activation de la TGF-β-activated kinase 1 (TAK1) dans le syndrome de neurotoxicité associé à l’effet des cellules immunitaires (ICANS) lié au traitement par les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T). Ils ont établi un modèle murin d’ICANS et ont constaté qu’après le transfert des cellules T CAR19, les cellules du cervelet étaient activées, subissaient des changements morphologiques et exprimaient davantage de marqueurs d’activation (tels que CD80, CD11c et le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II).

Les analyses par micropuces et séquençage d’ARN unicellulaire ont montré une augmentation de l’expression des gènes codant pour les facteurs pro-inflammatoires TNF, CCL2, GM-CSF et les voies associées dans les cellules du cervelet activées. Les tests comportementaux ont révélé des déficits cognitifs tels qu’une anxiété accrue et une baisse de la mémoire chez les souris ayant reçu le traitement CAR19 T, accompagnés d’une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. En utilisant des méthodes d’invalidation génique et un inhibiteur pharmacologique (Takinib), les chercheurs ont découvert que l’inhibition de l’activité de TAK1 dans les cellules du cervelet améliore ces déficits cognitifs sans affecter la capacité des cellules CAR T à tuer les cellules tumorales.

Dans les échantillons humains, les chercheurs ont confirmé par spectrométrie d’imagerie et immunohistochimie que les cellules du cervelet étaient activées chez les patients atteints d’ICANS, et que cette activation pouvait être détectée par TSPO-TEP. En résumé, cette étude a révélé le rôle clé des cellules du cervelet dans la pathogenèse de l’ICANS et a proposé TAK1 comme cible thérapeutique potentielle pour atténuer la sévérité de l’ICANS tout en préservant l’activité antitumorale des cellules CAR T.

L’introduction présente brièvement l’application de la thérapie par cellules CAR T dans les lymphomes et les leucémies, ainsi que les manifestations cliniques et les connaissances actuelles sur les mécanismes pathogéniques de l’ICANS. Elle présente ensuite les auteurs de l’étude et le journal de publication.

La section méthodes décrit en détail le processus expérimental. Tout d’abord, des cellules T CAR19 syngéniques ont été transférées dans des modèles murins de lymphome non hodgkinien à cellules B (B-NHL) et de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (B-ALL), et les changements morphologiques et d’expression de marqueurs des cellules du cervelet ont été observés. Le transcriptome et les voies d’activation des cellules du cervelet ont été analysés par séquençage d’ARN unicellulaire et micropuces. Les fonctions cognitives des souris ont été évaluées par divers tests comportementaux, et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique a été examinée.

L’activité de TAK1 a été inhibée par invalidation génique et inhibiteur pharmacologique, et les changements dans l’activation du cervelet et les fonctions cognitives ont été observés. L’effet sur l’activité cytotoxique des cellules CAR T a également été analysé. Enfin, l’activation du cervelet a été détectée dans des échantillons post-mortem de patients atteints d’ICANS par spectrométrie d’imagerie et immunohistochimie, et une imagerie TSPO-TEP a été réalisée.

La section résultats décrit les principales découvertes : après le traitement par les cellules T CAR19, les cellules du cervelet des souris ont subi des changements morphologiques importants et une augmentation de l’expression des marqueurs d’activation CD80, CD11c et des molécules du CMH de classe II. L’analyse du transcriptome a révélé une augmentation significative de l’expression des gènes codant pour les facteurs pro-inflammatoires TNF, CCL2, GM-CSF et les voies associées dans ces cellules du cervelet activées.

Les tests comportementaux ont confirmé que les souris traitées par les cellules T CAR19 présentaient des déficits cognitifs tels que l’anxiété et une baisse de la mémoire, ainsi qu’une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Les expériences d’invalidation génique et d’inhibition pharmacologique ont montré que l’inhibition de la voie de signalisation TAK1-NF-κB-p38 MAPK dans les cellules du cervelet inversait ces déficits cognitifs sans affecter la capacité des cellules CAR T à tuer les cellules tumorales. En revanche, le traitement conventionnel par corticostéroïdes, bien qu’il améliore les symptômes neurologiques, supprimait l’activité antitumorale des cellules CAR T.

Dans l’analyse des échantillons de patients atteints d’ICANS, les chercheurs ont découvert par spectrométrie d’imagerie une augmentation significative de la population de cellules myéloïdes/monocytaires activées exprimant HLA-DR, CD74, CD204 et CD163 dans le cervelet, par rapport aux témoins. L’immunohistochimie a également confirmé l’infiltration abondante de cellules du cervelet activées dans la substance blanche cérébrale des patients atteints d’ICANS. De plus, l’imagerie TSPO-TEP a révélé une augmentation significative du signal TSPO dans le cervelet des patients atteints d’ICANS, reflétant l’activation des cellules du cervelet.

La conclusion souligne que cette étude a élucidé le rôle des cellules du cervelet dans la pathogenèse de l’ICANS et a fourni la première preuve de TAK1 comme cible thérapeutique potentielle pour atténuer la sévérité de l’ICANS tout en préservant l’activité antitumorale des cellules CAR T, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement clinique de l’ICANS.