Remaniement des macrophages intestinaux et du microbiome par la déficience en TREM2 pour améliorer l’immunothérapie tumorale anti-PD-1

L’équipe de recherche de l’École de Médecine de l’Université de Washington, dirigée par plusieurs scientifiques dont Blanda Di Luccia, a récemment publié un article de recherche dans la revue Science Immunology, révélant comment le microbiome intestinal et les macrophages associés aux tumeurs influencent le traitement par blocage des points de contrôle immunitaire anti-PD-1. L’étude a confirmé qu’en bloquant ou en supprimant le récepteur déclencheur TREM2 sur les macrophages, il est possible d’améliorer la réponse des cellules T anti-tumorales de l’organisme, et a révélé que chez les souris déficientes en TREM2, après traitement anti-PD-1, les macrophages intestinaux passent à un état pro-inflammatoire, et l’expansion de Ruminococcus gnavus dans le microbiome intestinal.

Contexte de l’étude

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICP) ont réussi à traiter divers cancers en bloquant des protéines telles que PD-1, PD-L1 et CTLA-4, mais un nombre important de patients ne répondent pas durablement ou rechutent. Pour améliorer l’efficacité des ICP, les chercheurs explorent des stratégies thérapeutiques auxiliaires. Parallèlement, le rôle du microbiome intestinal dans l’immunothérapie tumorale attire de plus en plus d’attention.

Découvertes de l’étude

L’étude a découvert que la perte de TREM2 incite les macrophages intestinaux des souris à passer à un état pro-inflammatoire, accompagnée de l’expansion de Ruminococcus gnavus dans le microbiome intestinal. Comparées aux souris de type sauvage, les souris déficientes en TREM2 contrôlent mieux les tumeurs après un traitement anti-PD-1. Cet effet peut être reproduit en administrant par gavage Ruminococcus gnavus aux souris de type sauvage, suggérant que R. gnavus pourrait devenir un agent probiotique potentiel pour améliorer la réponse anti-PD-1. L’analyse des cytokines a montré que, cohérent avec un environnement intestinal pro-inflammatoire, les souris déficientes en TREM2 produisent plus de cellules T CD4+ produisant du TNFα, lesquelles pourraient migrer vers les zones tumorales et améliorer le contrôle de la croissance tumorale.

Importance de l’étude

Cette étude approfondit notre compréhension de la manière dont le microbiome intestinal et l’environnement immunitaire de l’hôte régulent conjointement la réponse à l’immunothérapie tumorale. En particulier, elle suggère la possibilité d’utiliser des souches spécifiques comme stratégie thérapeutique auxiliaire, fournissant une base théorique pour des essais cliniques.

Méthodologie et processus de l’étude

L’équipe de recherche a inoculé des cellules de sarcome MCA/1956 chez des souris de type sauvage et déficientes en TREM2 et a analysé leur réponse au traitement anti-PD-1, en menant des expériences de contrôle dans des conditions de co-culture et de séparation. En utilisant des expériences de gavage et l’application de différents antibiotiques, ils ont déterminé le rôle du microbiome intestinal dans la réponse au traitement anti-PD-1.

Conclusion de l’étude

TREM2 joue un rôle clé dans la régulation de la réponse au traitement anti-PD-1, et sa déficience peut améliorer l’immunothérapie tumorale par le biais de macrophages intestinaux pro-inflammatoires et de l’expansion de microbiomes spécifiques. Les futures recherches pourraient se concentrer sur une compréhension plus approfondie des interactions entre ces cellules et molécules et sur la manière d’exploiter ces découvertes en clinique pour améliorer les résultats thérapeutiques.