Les Adduits de Nucléobase Se Lient à MR1 et Stimulent les Cellules T Restreintes par MR1

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Les adduits de bases nucléosidiques se lient à MR1 et stimulent les cellules T restreintes par MR1

Résumé

Cet article résume les dernières découvertes de Vacchini et al. sur les cellules T restreintes par MR1 (cellules T MR1). Cette recherche a révélé l’existence d’adduits de bases nucléosidiques comme antigènes des cellules T MR1 et a mis en lumière leurs voies métaboliques et fonctions physiologiques dans les cellules tumorales. Les résultats de cette étude sont significatifs pour comprendre le rôle des cellules T MR1 dans des conditions physiologiques et pathologiques, ainsi que leur potentiel thérapeutique.

Contexte de la recherche

Les cellules T MR1 sont une sous-population de cellules T récemment découverte qui peuvent reconnaître les antigènes auto-préparés présentés par les molécules MR1, indépendamment de l’infection microbienne. À l’heure actuelle, la nature des antigènes auto-préparés des cellules T MR1 reste indéterminée, ce qui entrave notre compréhension de leurs rôles physiologiques et de leur potentiel thérapeutique. Cette étude combine des méthodes génétiques, pharmacologiques et biochimiques pour révéler comment les cellules T MR1 surveillent les changements métaboliques dans les cellules cibles, fournissant des indices cruciaux pour les recherches fonctionnelles sur les cellules T MR1.

Informations sur l’article

Cette recherche a été publiée dans le journal Science Immunology le 10 mai 2024, sous le titre “Les adduits de bases nucléosidiques se lient à MR1 et stimulent les cellules T restreintes par MR1”. Les auteurs principaux incluent Alessandro Vacchini, Andrew Chancellor, Qinmei Yang, etc. Les institutions impliquées dans la recherche sont l’Hôpital Universitaire de Bâle et l’Université de Bâle en Suisse, ainsi que l’ETH Zurich.

Processus de recherche

Criblage génétique et validation fonctionnelle

  1. Criblage CRISPR-Cas9 à l’échelle du génome : L’équipe de recherche a utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour effectuer un criblage génétique à l’échelle du génome afin d’identifier les gènes jouant un rôle crucial dans la susceptibilité des cellules tumorales. En séquençant les ARN guides des cellules survivantes, 243 ARN guides enrichis ont été sélectionnés, ces gènes pourraient aider les cellules cibles à échapper à l’attaque immunitaire.

  2. Validation des gènes et analyse des voies métaboliques : Les gènes sélectionnés ont été validés, et les recherches ont révélé que les voies métaboliques des bases nucléosidiques et la phosphorylation oxydative jouent un rôle clé dans la reconnaissance par les cellules T MR1.

  3. Knockout génétique et prédiction des réactions métaboliques : En utilisant le modèle génomique Recon3D pour prédire les réactions du réseau métabolique, il a été découvert que plusieurs knockouts géniques entraînent des réactions métaboliques communes, soutenant davantage le mécanisme métabolique de la reconnaissance par les cellules T MR1.

Reconnaissance des bases nucléosidiques et des antigènes ribonucléosidiques

  1. Traitement des cellules cibles : Les composés de différentes nucléosides, nucléotides et bases nucléosidiques ont été co-cultivés avec des cellules, et les clones de cellules T MR1 ont montré une réponse à des composés spécifiques.

  2. Tests de synergie pharmacologique : En utilisant des inhibiteurs enzymatiques clés, il a été montré que ces traitements augmentaient significativement la capacité des cellules à stimuler les cellules T MR1, confirmant l’importance de ces voies métaboliques dans l’activation des cellules T MR1.

Principales découvertes

Stress métabolique et activation des cellules T MR1

  1. Glycolyse et métabolisme du méthylglyoxal : Le knockout des enzymes glycolytiques ou des enzymes de dégradation du méthylglyoxal a conduit à une accumulation intracellulaire de méthylglyoxal, augmentant la capacité de stimulation des cellules T MR1.

  2. Substances carbonées liées au stress oxydatif : L’accumulation de ROS (espèces réactives de l’oxygène) induite par des médicaments a favorisé l’activation des cellules T MR1. Des expériences supplémentaires ont montré que les adduits carbonés générés par la peroxydation lipidique induite par les ROS se lient à MR1 et deviennent des antigènes pour les cellules T MR1.

  3. Liaison des adduits de bases nucléosidiques à MR1 : En utilisant la chromatographie liquide à haute performance et la spectrométrie de masse à haute résolution, plusieurs adduits de bases nucléosidiques liés à MR1 ont été identifiés, notamment l’adénosine éthylène et la mono-amine adénosine, qui augmentent significativement sous stress métabolique.

Effet stimulant des adduits de bases nucléosidiques sur les cellules T MR1

  1. Tests de substances analogues synthétiques : Des analogues synthétiques des adduits de bases nucléosidiques détectés ont été testés et ont montré qu’ils pouvaient augmenter l’expression de surface de MR1 et stimuler des clones spécifiques de cellules T MR1.

  2. Utilisation de tétramères MR1 pour la reconnaissance cellulaire : Des tétramères MR1 chargés de différents antigènes ont été préparés pour détecter les cellules T MR1 dans le sang périphérique et les cellules lymphoïdes infiltrantes tumorales, montrant que les cellules T MR1 spécifiques pouvaient reconnaître ces adduits.

Conclusions et significations

Cette étude révèle pour la première fois la nature des antigènes auto-préparés des cellules T MR1 chez l’homme, indiquant que ces antigènes sont principalement formés par des adduits de bases nucléosidiques carbonés. Cette découverte élargit notre compréhension de la reconnaissance des antigènes par les cellules T, dévoilant les mécanismes physiologiques et pathologiques par lesquels les cellules T MR1 surveillent l’intégrité métabolique des cellules cibles. Les cellules tumorales, en particulier, en raison de leurs voies métaboliques altérées, génèrent plus facilement des antigènes des cellules T MR1, ce qui ouvre de nouvelles perspectives pour l’application potentielle des cellules T MR1 dans l’immunothérapie du cancer.

Points forts de la recherche

  1. Découverte des antigènes des cellules T MR1 : La sélection génomique et l’analyse des voies métaboliques ont permis d’identifier les adduits de bases nucléosidiques comme antigènes des cellules T MR1.
  2. Rôle clé du stress métabolique : La glycolyse, le stress oxydatif et le métabolisme des bases nucléosidiques ont été révélés comme ayant un rôle synergique dans l’activation des cellules T MR1.
  3. Nouvel outil tétramère : Développement de tétramères MR1 contenant des adduits de bases nucléosidiques pour détecter et étudier les cellules T MR1.

Perspectives d’avenir

Il est nécessaire de clarifier davantage le rôle spécifique des cellules T MR1 dans des conditions physiologiques et pathologiques et d’explorer leur potentiel dans l’immunothérapie du cancer. Cela fournira une base théorique et un soutien technique pour le développement de nouvelles thérapies immunitaires basées sur les cellules T MR1.