Prédiction Intégrative Quantitative de la Survie chez les Patients atteints de Myélome Multiple

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Médecine de précision | Prédiction quantitative globale de la survie chez les patients atteints de myélome multiple : basée sur le traitement d’induction au bortézomib, le traitement à haute dose et la transplantation de cellules souches autologues

Introduction

Le myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation de cellules plasmatiques clonales dans la moelle osseuse, associée à des symptômes cliniques liés à l’hématopoïèse normale et à une ostéolyse osseuse. Le pronostic des patients atteints de myélome multiple est très hétérogène, avec une survie variant de quelques mois à plus de 15 ans. En pratique clinique, le classement des risques est généralement basé sur la combinaison des aberrations chromosomiques à haut risque détectées par hybridation fluorescente in situ (iFISH) et le système de stadification international (ISS). Le standard actuel largement accepté est le score ISS révisé (R-ISS), qui inclut les bêta-2-microglobulines sériques, l’albumine, la lactate déshydrogénase (LDH) et les aberrations chromosomiques de mauvais pronostic. Cependant, les modèles de prédiction des risques existants enregistrent les patients dans deux à quatre groupes de risque, comme à haut risque, risque moyen-haut, risque moyen-bas et bas risque, mais ces groupes ne reflètent souvent pas précisément la prédiction de la survie individualisée. Ainsi, la prédiction quantitative précise de la probabilité de survie individuelle des patients a un énorme potentiel d’application clinique.

Cette étude vise à développer un outil de prédiction quantitative pour évaluer la probabilité de survie globale (OS) à 3 ans et 5 ans des patients individuels atteints de myélome multiple, et à valider sa capacité de distinction des risques.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Manuela Hummel, Thomas Hielscher, Martina Emde-Rajaratnam, Hans Salwender, Susanne Beck, Christof Scheid, Uta Bertsch, Hartmut Goldschmidt, Anna Jauch, Jérôme Moreaux, Anja Seckinger et Dirk Hose, et a été publiée le 10 juillet 2024 dans la revue JCO Precision Oncology.

Processus de l’étude

Objectifs et méthodes de l’étude

L’objectif de l’étude est de développer un outil de prédiction quantitative pour la probabilité de survie globale (OS) à 3 ans et 5 ans des patients individuels atteints de myélome multiple. L’étude comporte les étapes suivantes:

Processus de l’étude

  1. Sujets de l’étude :

    • Comprend 657 patients atteints de myélome multiple nécessitant un traitement et n’ayant pas été traités auparavant.
    • Tous les patients ont signé un consentement éclairé.
    • Les patients ont reçu un schéma d’induction basé sur le bortézomib et avaient l’intention de subir une chimiothérapie à haute dose et une transplantation de cellules souches autologues (ASCT).

  2. Traitement des échantillons :

    • Les cellules plasmatiques marquées par CD138 ont été isolées des aspirats de moelle osseuse et purifiées.
    • Les cellules plasmatiques purifiées ont été soumises à des analyses iFISH et à une extraction d’ADN pour une analyse du profil d’expression génique (GEP).

  3. Analyse iFISH :

    • Des sondes ont été utilisées pour détecter les changements de nombre et les translocations dans plusieurs régions chromosomiques.
    • Les données ont été analysées selon des méthodes établies.

  4. Analyse de l’expression génique :

    • L’ARN a été extrait en utilisant des kits commerciaux, et les échantillons ont subi des contrôles de qualité et une quantification.
    • Le profil d’expression génique a été analysé à l’aide des puces Affymetrix U133 2.0 plus.
    • Les données d’expression ont été stockées dans ArrayExpress.

  5. Analyse statistique :

    • Les patients ont été répartis en groupe d’entraînement (n=536) et en groupe de validation (n=121).
    • Un modèle de régression de Cox a été utilisé pour établir le modèle de pronostic.
    • Les variables comportant des valeurs manquantes ont été interpolées.
    • Une procédure de sélection de variables progressive a été utilisée pour optimiser le modèle.
    • Un nomogramme pour estimer la probabilité de survie a été construit à partir du modèle de Cox.

  6. Validation et comparaison :

    • Le nomogramme a été validé dans une cohorte externe pour vérifier sa capacité de distinction et son calibrage.
    • L’efficacité prédictive du modèle a été évaluée par comparaison avec les scores R-ISS, R2-ISS et Mayo-2022.

Méthodes expérimentales

Le modèle de régression de Cox, combiné aux facteurs de risque établis, a permis de créer un outil de prédiction quantitative globale de la survie. Ces facteurs de risque incluent l’âge, le stade ISS, la LDH, le niveau de créatinine, le type de chaîne lourde IgA, la présence ou non de del17p13, t(4;14) et le gain de 1q21 (nombre de copies de gain), ainsi que des indicateurs pronostiques basés sur le GEP (comme le score UAMS GEP70 et le GPI50).

Résultats de l’étude

Résultats principaux

  1. Établissement du nomogramme :

    • Basé sur les données de formation, le modèle de Cox a permis de construire un nomogramme pour estimer la probabilité de survie à 3 ans et 5 ans.
    • Chaque facteur de prédiction a été attribué un score correspondant, et le score total du patient peut être converti en probabilité continue de survie (OS).

  2. Validation du modèle :

    • Le nomogramme a montré une bonne capacité de distinction dans les données de validation (indice C de 0.76 dans le groupe de formation, 0.75 dans le groupe de validation).
    • Les taux de survie à 3 ans prédits par le nomogramme différaient significativement du R-ISS (p < .001) et du R2-ISS (p < .01).
    • L’efficacité des phases a été validée à l’aide de courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur (AUC) dépendant du temps.

  3. Comparaison des modèles :

    • Le modèle d’évaluation des risques continu a montré une meilleure capacité de distinction dans le TG et le VG par rapport aux modèles R-ISS et R2-ISS.
    • La valeur AUC dépendant du temps du modèle était également significativement supérieure à celle des modèles existants.

  4. Calibrage :

    • Le modèle a montré une bonne capacité de calibrage dans les données du groupe de formation et du groupe de validation, indiquant l’exactitude de la prédiction de la probabilité de survie.

Conclusion et valeur

  1. Conclusion :

    • L’étude a développé et validé un outil de prédiction quantitative de survie individualisée basé sur un nomogramme.
    • L’évaluation continue du risque, combinant facteurs pronostiques moléculaires, a montré un avantage par rapport aux seuls scores R-ISS, R2-ISS ou Mayo-2022.

  2. Signification de l’étude :

    • Une prédiction plus précise de la survie individualisée des patients atteints de myélome multiple grâce à cet outil pourrait servir de routine clinique pour l’évaluation des risques.
    • En intégrant les facteurs pronostiques sériques et moléculaires, l’évaluation continue des risques permet une stratification plus détaillée et personnalisée.
    • Elle pourrait promouvoir l’utilisation clinique de caractéristiques moléculaires, améliorant la précision et l’utilité des évaluations pronostiques.

  3. Points forts de l’étude :

    • L’étude a innové une méthode pour évaluer quantitativement la probabilité de survie des patients atteints de myélome multiple, facilitant ainsi les décisions thérapeutiques individualisées.
    • Avancer vers une adoption plus large, supportant l’utilisation clinique des méthodes de profilage moléculaire pour réaliser la médecine de précision.