Une nouvelle approche de thérapie génique pourrait contrôler les crises d’épilepsie causées par la dysplasie corticale focale

La dysplasie corticale focale (DCF) est un groupe de troubles causés par un développement anormal du cortex, souvent accompagné d’épilepsie résistante aux médicaments et de troubles cognitifs et comportementaux. Selon la classification proposée par Najm et al. en 2022 pour la Ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE), la DCF peut être divisée en types isolés (DCF I et II) et en DCF de type III associée à une lésion principale. La DCF de type II est principalement causée par des mutations somatiques, entraînant une perturbation de la lamination corticale et des neurones dysmorphiques, qui sont intégrés dans les circuits épileptogènes. Récemment, Barbanoj et al. de l’Institut de neurologie Queens Square de l’University College London ont découvert une méthode de thérapie génique capable de réduire efficacement l’activité épileptique dans la DCF II, apportant un nouvel espoir pour la prévention de l’épilepsie liée à la DCF.

Contexte de l’étude et informations sur les auteurs

Cette étude a été publiée dans le numéro de juillet 2024 de la revue “Neurosci. Bull.”, intitulée “Raising new hope for controlling seizures in focal cortical dysplasia with gene therapy”. L’étude a été réalisée conjointement par Yuanzhi Yang, Yang Zheng, Zhong Chen et Cenglin Xu, tous affiliés au Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology de l’Académie chinoise des sciences. L’article a été soumis le 29 décembre 2023, accepté le 7 février 2024 et publié en ligne le 11 mai 2024.

Processus de recherche

L’objectif principal de l’étude était de simuler la DCF de type II et de réduire la fréquence des crises d’épilepsie par thérapie génique. L’équipe de recherche a d’abord établi un modèle de souris RhebCA en utilisant l’électroporation in utero pour exprimer Rheb (homologue de Ras enrichi dans le cerveau) afin de simuler les conditions pathologiques de la DCF II. Des neurones ectopiques, dysmorphiques et géants typiques sont apparus dans le cortex frontal des souris après électroporation. Ces preuves indiquent que le modèle est similaire aux patients atteints de DCF II.

Pour caractériser davantage le phénotype épileptique des souris DCF II, les chercheurs ont effectué des enregistrements EEG corticaux continus et ont observé divers types d’activités épileptiques, y compris des pointes précurseurs prononcées, des oscillations à haute fréquence et des manifestations typiques de crises intermittentes. De plus, l’étude a révélé que les crises généralisées spontanées se produisaient principalement pendant la phase lumineuse du cycle circadien de 24 heures, ce qui correspond au rythme circadien de l’activité épileptique chez les patients cliniques. Étant donné les troubles cognitifs et comportementaux courants chez les patients atteints de DCF II, les chercheurs ont effectué une série de tests comportementaux et ont constaté une altération de la capacité d’apprentissage dans le labyrinthe en T et des déficits de cognition sociale dans le test de discrimination olfactive chez les souris DCF II.

Ensuite, les chercheurs ont utilisé un canal potassique conçu (EKC) codé par un virus AAV pour la thérapie génique. Des enregistrements EEG de base ont été effectués pendant 15 jours consécutifs avant et après la transfection de l’EKC, et la fréquence des crises avant et après la thérapie génique a été comparée. Les résultats ont montré que la thérapie génique réduisait en moyenne la fréquence des crises de 87%, avec une diminution relative des pics épileptiques après le traitement. De plus, ils ont examiné l’effet de la thérapie génique sur les phénotypes comportementaux et ont constaté que la thérapie génique inhibait significativement les crises d’épilepsie, mais n’avait pas d’effet significatif sur les déficits comportementaux des souris DCF II.

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude montrent que l’équipe de recherche a réussi à établir le modèle RhebCA, les souris présentant les symptômes cliniques de la DCF II. Ils ont en outre démontré l’efficacité de la thérapie génique EKC sur les crises d’épilepsie spontanées chez les souris DCF II, bien qu’elle n’ait pas d’effet significatif sur les déficits comportementaux. Les données spécifiques montrent que la thérapie génique a réduit en moyenne la fréquence des crises de 87%, avec une diminution relative de la fréquence des pics de crises, soulignant le rôle important des canaux potassiques dans l’atténuation des crises d’épilepsie.

Conclusion et valeur de l’étude

L’équipe de recherche a réussi à simuler les symptômes cliniques de la DCF II en établissant un modèle de souris RhebCA et a efficacement réduit les crises d’épilepsie spontanées réfractaires en utilisant la thérapie génique EKC. Cette étude de laboratoire révolutionnaire offre une approche thérapeutique très prometteuse pour l’épilepsie réfractaire associée à la DCF II. Les chercheurs suggèrent que des études futures pourraient explorer si la thérapie génique EKC pourrait être efficace pour traiter d’autres types de DCF ou d’autres types d’épilepsie réfractaire résistante aux médicaments. De plus, l’intégration de techniques d’édition génique comme CRISPR-Cas9 pourrait encore améliorer la signification translationnelle de la thérapie génique EKC.

Les effets différents de la thérapie génique sur les crises d’épilepsie et les troubles du comportement reflètent des mécanismes différents. Les crises d’épilepsie sont principalement liées à une hyperexcitabilité neuronale, tandis que les troubles du comportement peuvent être liés à des dysfonctionnements plus complexes des circuits neuronaux, un point qui mérite d’être étudié plus en profondeur. Pour mieux réaliser les effets thérapeutiques et réduire les effets secondaires, les techniques de thérapie génique doivent être plus personnalisées et temporellement précises.

Points forts de l’étude

1. Établissement réussi d’un modèle de souris RhebCA simulant la DCF II.
2. La thérapie génique EKC a significativement réduit la fréquence des crises d’épilepsie sans effet notable sur les déficits comportementaux.
3. Fourniture d’une nouvelle approche thérapeutique potentielle, potentiellement applicable à d’autres types de DCF et d’épilepsies réfractaires.

Suggestions pour des recherches futures

Les futures recherches devraient continuer à explorer le potentiel d’application de la thérapie génique EKC dans d’autres types de DCF et d’épilepsies réfractaires. En même temps, il est crucial d’explorer les mécanismes d’impact de la thérapie génique sur les troubles du comportement et de renforcer l’application des techniques d’édition génique dans la thérapie génique.

Résumé

Cet article présente en détail une nouvelle méthode de thérapie génique pour contrôler les crises d’épilepsie causées par la dysplasie corticale focale, en établissant un modèle de souris DCF II et en utilisant la thérapie génique EKC, réduisant significativement la fréquence des crises d’épilepsie, apportant un nouvel espoir pour le traitement de l’épilepsie liée à la DCF. Cette étude jette les bases pour une exploration plus approfondie de l’application de la thérapie génique dans d’autres types d’épilepsie à l’avenir, et fournit également des données précieuses et une base théorique pour les domaines connexes.