Des variants pathogènes hétérozygotes de THBS2 entraînent un syndrome d’Ehlers-Danlos avec des caractéristiques vasculaires prononcées chez l’homme et la souris

Contexte de l’article

Le syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS) est un groupe de maladies du tissu conjonctif causées par des mutations des gènes du collagène et des gènes associés au collagène. Ces maladies se manifestent de diverses manières et sont classées en 14 types différents en fonction de leurs caractéristiques cliniques. L’EDS classique se caractérise généralement par une hypermobilité articulaire, une hyperextensibilité cutanée et une fragilité de la peau, tandis que d’autres types peuvent impliquer des problèmes vasculaires ou squelettiques. L’EDS vasculaire (vEDS) se caractérise par des anévrismes et des dissections artérielles, causés par des variants pathogènes hétérozygotes du gène COL3A1. Cependant, d’autres types d’EDS présentent également une atteinte vasculaire. Le chevauchement clinique souligne la nécessité d’un diagnostic moléculaire précis chez les individus affectés.

Source de l’article

Cet article intitulé “Des variants pathogènes hétérozygotes de THBS2 entraînent un syndrome d’Ehlers-Danlos avec des caractéristiques vasculaires prononcées chez l’homme et la souris” est écrit par Noam Hadar, Omri Porgador, Idan Cohen et al. Ces auteurs sont affiliés à diverses institutions telles que l’Institut multidisciplinaire de recherche de l’Université Ben-Gourion du Néguev en Israël, le département de radiologie du centre médical Soroka et la faculté de médecine de l’Université de Tel Aviv. L’article a été publié en 2024 dans l’European Journal of Human Genetics, avec le DOI https://doi.org/10.1038/s41431-024-01559-1.

Flux de travail de recherche

Évaluation clinique et collecte d’échantillons

L’équipe de recherche a d’abord identifié une nouvelle forme d’EDS par une analyse clinique et histopathologique d’une famille sur trois générations. Les individus affectés présentaient des caractéristiques vasculaires prononcées, une hypermobilité articulaire et des luxations fréquentes, des cicatrices atrophiques, un temps de saignement prolongé, ainsi qu’une dilatation et une rupture aortiques liées à l’âge.

Analyse génétique

Les chercheurs ont extrait l’ADN des leucocytes du sang périphérique et utilisé le séquençage de l’exome entier pour identifier les variants génétiques potentiellement pathogènes. Après alignement des données de séquençage sur le génome de référence, un logiciel interne et des stratégies de filtrage ont été utilisés pour sélectionner les variants présents à une fréquence inférieure à 0,1% dans plusieurs bases de données. Finalement, une mutation hétérozygote dans le gène THBS2 (NM_003247.5:c.2686T>C, p.Cys896Arg) a été identifiée.

Modèle animal

Pour confirmer la pathogénicité de cette mutation, l’équipe de recherche a introduit cette mutation hétérozygote dans des souris en utilisant le système CRISPR/Cas9. Les souris knock-in générées ont présenté un phénotype similaire à celui des humains, avec des changements pathologiques observables en morphologie, histologie et microscopie électronique à transmission. De plus, les expériences de temps de saignement ont montré un allongement significatif du temps de saignement chez les souris, cohérent avec les patients humains.

Principaux résultats de recherche

Découvertes cliniques

Dans l’étude, les individus affectés présentaient une hypermobilité articulaire, des luxations multiples (y compris de la mâchoire, de l’épaule, de la hanche, du genou et de la cheville) et des déchirures tendineuses, une tendance aux ecchymoses et une cicatrisation lente des plaies, ainsi qu’une fatigue musculaire des membres inférieurs après l’exercice. L’imagerie vasculaire a révélé une dilatation des grandes artères, comme la dilatation de l’arc aortique, sans preuve de cardiomyopathie.

Analyse histopathologique

L’examen histologique des biopsies cutanées des individus affectés a montré des fibres de collagène hautement désorganisées dans la couche réticulaire du derme, ainsi qu’une dilatation vasculaire et une morphologie anormale des fibroblastes et des cellules endothéliales. Dans les expériences sur les souris, l’analyse histologique et la microscopie électronique ont également révélé des caractéristiques anormales similaires.

Analyse génétique et fonctionnelle

Le séquençage de l’exome entier a permis d’identifier la mutation hétérozygote dans le gène THBS2 comme cause de l’EDS dans cette famille étudiée. THBS2 code pour la thrombospondine-2, une protéine matricielle sécrétée trimérique qui se lie directement à la métalloprotéinase matricielle 2 (MMP2) et médiatise sa clairance. La perte de fonction de THBS2 entrave la clairance de MMP2, augmentant la protéolyse médiée par MMP2, ce qui conduit à des anomalies de la matrice extracellulaire similaires à celles observées dans cette étude.

Conclusion

Cette étude révèle une nouvelle forme d’EDS causée par une mutation hétérozygote de THBS2, caractérisée par des éléments de l’EDS classique avec des caractéristiques vasculaires prononcées. En générant un modèle de souris portant la mutation humaine, l’équipe de recherche a confirmé davantage le phénotype de la maladie causé par cette mutation. Le rôle crucial de THBS2 dans le maintien de l’intégrité de la matrice extracellulaire et la réparation des tissus en fait une cible pour comprendre et traiter ce type de maladies du tissu conjonctif.

Signification de l’étude

Valeur scientifique

En identifiant et décrivant une nouvelle variante génétique et le phénotype correspondant, cette étude apporte de nouvelles perspectives sur les bases moléculaires du syndrome d’Ehlers-Danlos. Cela a des implications importantes pour le diagnostic moléculaire futur et les traitements personnalisés.

Valeur appliquée

Le modèle animal généré dans cette étude peut être utilisé pour approfondir la recherche sur le rôle de THBS2 dans les maladies du tissu conjonctif, contribuant au développement de traitements ciblés pour cette variante spécifique. De plus, les mesures de santé potentielles proposées dans l’étude (comme la supplémentation en 5-méthyltétrahydrofolate) offrent de nouvelles perspectives pour la gestion clinique.

Points forts de la recherche

1. Identification d’une nouvelle forme d’EDS et de sa variante génétique causale ;
2. Génération d’un modèle de souris portant la mutation humaine, validant la pathogénicité de cette mutation ;
3. Proposition et validation du rôle clé de THBS2 dans le maintien de l’intégrité de la matrice extracellulaire.

Résumé

Cette étude a systématiquement et exhaustivement identifié une nouvelle forme de syndrome d’Ehlers-Danlos causée par une mutation hétérozygote du gène THBS2. Par l’analyse clinique et histopathologique de patients humains, le séquençage génétique, ainsi que la génération et la validation d’un modèle de souris, l’équipe de recherche a révélé de manière complète le rôle spécifique de cette mutation dans la structure tissulaire et son impact sur l’homéostasie vasculaire. Les résultats de la recherche enrichissent non seulement les connaissances sur les bases moléculaires des maladies du tissu conjonctif, mais fournissent également une base solide pour de futures recherches thérapeutiques.