Étude pathologique d’une nouvelle mutation ACTA2 conduisant à un anévrisme aortique : validation à l’aide d’un modèle de levure

Contexte de l’étude

L’anévrisme/dissection de l’aorte thoracique (TAAD) est une maladie vasculaire potentiellement mortelle dont le mécanisme pathogène n’est pas encore totalement élucidé. Le gène ACTA2 code pour l’α-actine du muscle lisse, un composant clé de l’appareil contractile des muscles lisses vasculaires. Des variantes autosomiques dominantes du gène ACTA2 ont été associées au TAAD familial non syndromique, et ces variantes présentent une pénétrance incomplète et un phénotype variable, rendant complexe la validation de la pathogénicité des variantes ACTA2 par des études de ségrégation familiale. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont développé un système d’évaluation basé sur la levure pour tester les variantes ACTA2 potentiellement associées au TAAD.

Auteurs et source de l’étude

Cette étude a été réalisée conjointement par Cristina Calderan, Ugo Sorrentino, Luca Persano, Eva Trevisson, Geppo Sartori, Leonardo Salviati et Maria Andrea Desbats. Les résultats de l’étude ont été publiés dans le “European Journal of Human Genetics” en 2024.

Contenu de l’étude

Processus de recherche

Les chercheurs ont identifié cinq nouvelles mutations faux-sens hétérozygotes d’ACTA2 chez des patients atteints de TAAD en utilisant la technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS). L’équipe de recherche a choisi l’actine de levure, très similaire à l’α-actine du muscle lisse humain, car les résidus ACTA2 où se produisent les variantes liées au TAAD sont bien conservés. L’étude a utilisé une souche de levure de type sauvage transformée avec un vecteur exprimant différents allèles mutants pour simuler l’état hétérozygote des patients. Par la suite, les chercheurs ont évalué la croissance des levures par des expériences de dépôt de gouttes et examiné la morphologie du cytosquelette et des mitochondries par microscopie à fluorescence.

Résultats de l’étude

Les résultats expérimentaux ont montré que, par rapport au groupe témoin, les souches de levure mutantes ne présentaient qu’un léger défaut de croissance, mais une augmentation significative du pourcentage de distribution mitochondriale anormale et d’organisation du cytosquelette d’actine. Toutes les variantes semblaient interférer avec l’activité de l’actine de type sauvage dans la levure, démontrant un mécanisme pathogène à dominance négative pour les variantes correspondantes. Ces résultats confirment l’efficacité de l’utilisation d’un système modèle d’actine de levure pour valider la pathogénicité des variantes ACTA2 associées au TAAD.

Conclusion et importance de l’étude

Les conclusions de cette étude renforcent l’utilité pratique de l’outil du système modèle de levure pour tester la pathogénicité des variantes ACTA2. La valeur scientifique de cette étude réside dans le fait qu’elle fournit un moyen simple et puissant de confirmer les variantes génétiques du TAAD, tout en aidant à détecter de manière non invasive l’état de santé des membres de la famille pour prévenir le TAAD. De plus, le développement du modèle de levure fournit un modèle pour la validation fonctionnelle future d’autres variantes génétiques.

Points forts de l’étude

La nouveauté de la méthode de recherche réside dans la première application d’un système d’évaluation basé sur la levure pour valider les variantes génétiques ACTA2 associées aux anévrismes aortiques. De plus, le problème ciblé par l’étude est extrêmement significatif, car le TAAD est une maladie potentiellement mortelle dont le mécanisme pathogène n’est pas encore totalement compris.