Sirt1によるH19-糖酵解-ヒストン乳酸化正フィードバックループの脱乳酸化効果

2025-01-11 Sat
学術的背景と問題提起胃がん（Gastric Cancer, GC）は世界的に見ても最も一般的ながんの一つであり、2020年には約110万件の新規症例が報告されました。早期発見、手術技術、腫瘍学の進歩により、胃がんの死亡率は低下傾向にありますが、進行性または転移性の胃がんの治療は依然として大きな課題です。近年、がんの代謝再プログラミングががん治療の新たな戦略として注目されており、特にがん細胞における解糖系（glycolysis）の活性化が重要視されています。解糖系はがん細胞にエネルギーを供給するだけでなく、乳酸（lactate）を生成することで、ヒストンの乳酸化（histone lactylation）などのエピジェネティック修飾に影響を与えます。ヒストンの乳酸化は、乳酸を介して遺伝子転写を調節する新たなエピジェネティック修飾ですが、胃がんにおけるその分子メカニズムと臨床的意義はまだ十分に理解されていません。
本研究は、胃がんにおけるヒストンの乳酸化、特にヒストンH3K18乳酸化（H3K18la）と胃がんの予後との関係を探り、SIRT1（脱アセチル化酵素）がヒストンの乳酸化を除去する機能を持つことを明らかにすることを目的としています。さらに、長鎖非コードRNA H19（lncRNA H19）、解糖系、ヒストンの乳酸化を介した正のフィードバックループを発見し、このループを標的とした新たな治療戦略を提案しています。
論文の出典本論文は、東京医科歯科大学（Tokyo Medical and Dental University）のShu Tsukihara、Yoshimitsu Akiyamaらによる研究チームによって執筆され、2024年に「Oncogene」誌に掲載されました。論文のDOIはhttps://doi.org/10.1038/s41388-024-03243-6です。
研究の流れと結果1. ヒストンの乳酸化と胃がんの予後との関係研究ではまず、免疫組織化学（IHC）を用いて101例の胃がん組織サンプルにおけるヒストンの乳酸化レベルを分析しました。その結果、胃がん組織におけるヒストンの乳酸化レベルは正常な胃組織に比べて有意に高く、特にH3K18laレベルは胃がんの悪性表現型（腫瘍サイズ、リンパ節転移など）と強く関連していました。H3K18laレベルが高い胃がん患者は、低い患者に比べて全生存率（OS）と無再発生存率（RFS）が有意に低く、H3K18laが胃がんの予後を予測する独立した因子であることが示されました。
2. SIRT1のヒストン脱乳酸化酵素としての機能研究チームはさらに、SIRT1がヒストンの乳酸化において果たす役割を探りました。体外実験により、SIRT1の過剰発現は胃がん細胞におけるH3K18laレベルを有意に低下させることが明らかになりました。一方、SIRT1のノックダウンはH3K18laレベルを上昇させました。また、SIRT1の触媒活性を失った変異体（H363Y）はH3K18laレベルを低下させることができず、SIRT1が脱乳酸化酵素として機能していることが示されました。さらに、SIRT1の脱乳酸化機能はNAD+の存在に依存していることも確認され、そのメカニズムが裏付けられました。
3. H19/解糖系/H3K18la正のフィードバックループの発見RNAシーケンス（RNA-seq）解析により、SIRT1の過剰発現またはグルコース欠乏条件下でH19の発現が有意に低下することが明らかになりました。H19のノックダウンは乳酸脱水素酵素A（LDHA）の発現を低下させ、H3K18laレベルも減少させました。逆に、LDHAのノックダウンもH19とH3K18laの発現を抑制し、H19、解糖系、H3K18laの間に正のフィードバックループが存在することが示されました。このループは、H19が解糖系を促進し、大量の乳酸を生成することでヒストンの乳酸化を増加させ、さらにH19の発現を活性化するというメカニズムを持っています。
4. H19/解糖系/H3K18laループを標的とした治療戦略研究チームは、解糖系阻害剤OxamateとSIRT1活性化剤SRT2104の併用療法の効果を評価しました。その結果、低用量のOxamateとSRT2104を併用することで、胃がん細胞の増殖を有意に抑制し、正常な胃細胞への毒性は最小限に抑えられることが明らかになりました。この併用療法は、解糖系を抑制し、SIRT1を活性化することで、H3K18laとH19の発現を効果的に低下させ、正のフィードバックループを遮断します。
研究の結論と意義本研究は、SIRT1がヒストンの脱乳酸化酵素として機能することを初めて明らかにし、H19/解糖系/H3K18la正のフィードバックループが胃がんの進行において重要な役割を果たすことを発見しました。H3K18laの高レベルは胃がんの悪性表現型と不良な予後と強く関連しており、SIRT1の欠失はこの正のフィードバックループを活性化することで胃がんの進行を促進します。研究で提案された併用療法（OxamateとSRT2104）は、胃がん、特に進行性または難治性の胃がん患者に対する新たな治療戦略を提供するものです。
研究のハイライトH3K18laが胃がんの予後を予測する独立した因子：H3K18laレベルが胃がんの悪性表現型と不良な予後と強く関連していることが示され、臨床的に重要な意義を持ちます。
SIRT1の脱乳酸化機能：SIRT1がヒストンの脱乳酸化酵素として機能することを初めて明らかにし、SIRT1のエピジェネティック調節における役割を拡張しました。
H19/解糖系/H3K18la正のフィードバックループ：この正のフィードバックループが胃がんの進行において重要な役割を果たすことを発見し、胃がん治療の新たな標的を提供しました。
併用療法戦略：低用量のOxamateとSRT2104の併用が胃がん細胞の増殖を効果的に抑制し、正常細胞への毒性が少ないことが示され、臨床応用の可能性があります。
研究の価値本研究は、胃がんにおけるヒストンの乳酸化の役割についての理解を深めるだけでなく、胃がん治療の新たな戦略を提供するものです。H19/解糖系/H3K18la正のフィードバックループを標的とした併用療法は、既存の治療法に反応しない胃がん患者にとって有望な治療法となる可能性があります。さらに、SIRT1の脱乳酸化機能の発見は、他のがんにおけるエピジェネティック調節の研究にも新たな方向性を示すものです。