SRSF10が肝細胞癌免疫治療における役割

学術的背景

肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）は、世界的に見て発症率が6番目に高く、死亡率は3番目に位置するがんです。手術切除がHCCの主要な治療法ですが、術後の高い再発率が患者の予後に深刻な影響を与えています。近年、免疫療法はさまざまながん種で顕著な効果を示しており、特にメラノーマや肺がんでは画期的な進展を遂げています。しかし、HCC患者における免疫チェックポイント阻害療法（PD-1/PD-L1抗体など）の反応率は30%未満であり、全体的な生存率も顕著な改善が見られていません。この限界は、主に腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）の異質性と免疫抑制特性に起因しています。

腫瘍微小環境中のマクロファージは、HCCの免疫抑制において重要な役割を果たしています。マクロファージは高い可塑性を持ち、炎症を促進するM1型と抗炎症作用を持つM2型に分類されます。M2型マクロファージは、IL-10やTGF-β1などの免疫抑制因子を分泌することで、腫瘍の免疫逃避や血管新生を促進します。そのため、M2型マクロファージをM1型に変換する方法は、HCCの免疫治療効果を高めるための重要な戦略の一つとなっています。

さらに、腫瘍細胞の代謝リプログラミング（例えば、解糖系の活性化）も免疫逃避において重要な役割を果たすと考えられています。解糖系の副産物である乳酸は、CD8+ T細胞の活性を抑制するだけでなく、さまざまなメカニズムを通じて免疫抑制的な微小環境を形成します。しかし、解糖系がどのように直接的に免疫逃避を引き起こすかについては、まだ明確ではありません。

論文の出典

この論文は、Jialiang Cai、Lina Song、Feng Zhangら復旦大学附属中山医院肝癌研究所の研究チームによって執筆され、2024年8月21日にCancer Communications誌に掲載されました。この研究は、中国国家自然科学基金と上海市科学技術委員会の支援を受けています。

研究の流れと結果

1. 研究目標とキー遺伝子のスクリーニング

研究チームはまず、単核RNAシーケンシング（snRNA-seq）と多重免疫蛍光技術を用い、がんゲノムアトラス（TCGA）および遺伝子発現総合データベース（GEO）の分析を通じて、免疫治療耐性に関連するキー遺伝子をスクリーニングしました。その結果、セリン/アルギニン豊富なスプライシング因子10（SRSF10）がさまざまな腫瘍で高発現しており、不良な予後と関連していることが明らかになりました。さらに、SRSF10が解糖系経路と密接に関連していることが示され、腫瘍の代謝リプログラミングと免疫逃避における潜在的な役割が示唆されました。

2. SRSF10が腫瘍微小環境に与える影響

SRSF10の機能を検証するため、研究チームはSRSF10をノックダウンしたHCC細胞株を構築し、マウスモデルを用いて体内実験を行いました。その結果、SRSF10のノックダウンはHCC腫瘍の成長を著しく抑制し、腫瘍微小環境の組成を変化させることが明らかになりました。具体的には、SRSF10ノックダウン後、腫瘍微小環境中のCD8+ T細胞が著しく増加し、M2型マクロファージの割合が減少しました。この結果は、SRSF10がマクロファージの極化状態を調節することで、腫瘍の免疫逃避に影響を与えていることを示しています。

3. SRSF10が乳酸を介してマクロファージ極化を調節する

さらに研究を進めた結果、SRSF10は解糖系経路を調節することで乳酸の産生を促進することがわかりました。乳酸は解糖系の副産物であるだけでなく、ヒストンの乳酸化（histone lactylation）を誘導することでM2型マクロファージの極化を促進します。具体的なメカニズムとして、SRSF10はMYB mRNAの3’非翻訳領域（3’UTR）に結合し、MYBのRNA安定性を高めることで、解糖系のキー酵素（GLUT1、HK1、LDHAなど）の発現を上昇させ、細胞内外の乳酸レベルを上昇させます。乳酸の蓄積はさらにヒストンの乳酸化を誘導し、M2型マクロファージの極化を促進します。

4. SRSF10と免疫治療耐性の関係

臨床データの分析から、SRSF10が高発現しているHCC患者はPD-1抗体治療に対する反応率が低いことが示されました。研究チームはさらに、マウスモデルを用いてSRSF10阻害剤1C8の効果を検証しました。その結果、1C8はPD-1抗体の治療効果を著しく増強し、SRSF10の抑制がHCCのPD-1治療耐性を克服する可能性があることが示されました。

結論と意義

この研究は、SRSF10がHCCの免疫逃避において重要な役割を果たすことを明らかにし、解糖系と乳酸代謝を調節することでマクロファージ極化に影響を与える分子メカニズムを解明しました。研究結果は、SRSF10がHCC免疫治療耐性の潜在的なバイオマーカーであるだけでなく、その治療の新たなターゲットを提供するものであることを示しています。SRSF10を抑制することで、腫瘍微小環境の免疫抑制状態を逆転させ、PD-1抗体の効果を高めることが可能です。

研究のハイライト

1. 革新的な発見：SRSF10が解糖系と乳酸代謝を調節することでマクロファージ極化に影響を与えるメカニズムを初めて明らかにし、HCCの免疫治療に新たな視点を提供しました。
2. 多角的な検証：単核RNAシーケンシング、多重免疫蛍光、マウスモデル、臨床サンプル分析を組み合わせ、SRSF10の機能と免疫治療耐性における役割を包括的に検証しました。
3. 臨床応用の可能性：SRSF10阻害剤1C8の発見は、HCCの免疫治療における新たな薬剤ターゲットを提供し、重要な臨床的価値を持っています。

その他の価値ある情報

この研究では、SRSF10阻害剤とPD-1抗体の併用効果を評価するために、患者由来の腫瘍オルガノイド（PDOTs）モデルを開発しました。このモデルは、将来のHCCの個別化治療において重要な実験プラットフォームを提供します。

この研究は、HCCの免疫逃避メカニズムの理解を深めるだけでなく、新たな免疫治療戦略の開発に重要な理論的根拠と実験的サポートを提供しています。