膠芽腫における血管正規化の治療的潜在力を持つ低酸素マクロファージの同定

2024-05-27 Mon
低酸素マクロファージが膠芽腫における治療潜在能力の認識
学術背景膠芽腫（Glioblastoma，GBM）および異柠檬酸脱水素酶（IDH）変異型膠腫は成人に最も一般的な悪性脳腫瘍である。腫瘍関連マクロファージ（Tumor-associated macrophages，TAMs）はこれらの腫瘍において主要な免疫細胞浸潤群であり、これらの細胞は悪性細胞と直接相互作用し、腫瘍進行を促進し、免疫抑制微小環境を形成する。それゆえ、TAMsは魅力的な治療ターゲットとなり、TAMの募集や生存を抑制する、TAMの貪食機能を回復する、TAMの表現型を再プログラムするなどの多様な治療戦略に広く用いられている。しかし、現段階の大規模臨床試験の効果は限定的であり、その主な理由はTAMの細胞多様性および可塑性に起因する。
出典情報この研究はWenying Wang、Tianran Li、Yue Chengらによって《Cancer Cell》誌に発表されました。研究は中国第三軍医大学、西南病院および華中科技大学など複数の研究機関に基づいており、2024年5月13日に発表された。研究の通信著者はYi-Fang Ping（pingyifang@126.com）、Xiu-Wu Bian（bianxiuwu@263.net）およびYu Shi（shiyu@tmmu.edu.cn）。
研究プロセス実験設計与方法研究の目標は、IDH野生型GBMとIDH変異型膠腫における低酸素マクロファージ（Hypoxia-TAM）の特定と解析を行い、その腫瘍血管正常化および抗腫瘍効果への潜在的な役割を探ることである。研究では単細胞転写組測定技術（scRNA-seq）と空間転写組技術（spatial transcriptomics）を組み合わせ、51例の患者の腫瘍サンプルから分子および機能の異質性のマップを作成した。
サンプルと測定研究は51例の膠腫患者（40例のGBM-IDHwt、8例のIDH変異型星状細胞腫、3例のIDH変異型希突膠細胞腫を含む）からサンプルを収集し、単細胞RNA測定を行い、文聚類アルゴリズムを用いて細胞系譜の注釈を行った。
初歩的データ解析無偏クラスタリングおよび細胞系譜注釈を経て、360,214個の単細胞を識別し、12の主線系に分類した。その中で腫瘍細胞は46%、髄系細胞は30%を占めた。更に解析を行い、髄系細胞を単核細胞、TAMs、微小膠TAMs（MG-TAMs）などにクラスタリングし、5種のMG-TAMsおよび4種の樹突細胞亜型を識別した。
Hypoxia-TAMの特定と機能解析遺伝子モジュール濃縮解析（GSVA）および無偏クラスタリング方法を用いて、Hypoxia-TAMクラスターを特定し、その顕著な低酸素応答特徴を示した。非負最小二乗回帰（NNLS）分析により、これらのクラスターの異なる種類の膠腫におけるミッションと変化を確認した。これらのクラスターのGBM-IDHwtにおける頻度は比較的高い。低酸素区域のHypoxia-TAMは高レベルの膠芽腫（HGBM）細胞間相互作用および血管との空間的関連性を示し、これらの細胞はアドレノメデュリン（Adrenomedullin，ADM）を分泌することで内皮細胞固着接合を破壊し、腫瘍血管の高透過性を促進する。
実験結果と解析Hypoxia-TAMの転写特徴および空間分布HGBMサンプルの空間転写組解析では、Hypoxia-TAMは主に壊死周辺地域に位置し、ADM分泌を通じて内皮細胞固着接合の破壊を刺激し、腫瘍血管の顕著な漏れを引き起こす。ADMをターゲットにした治療（遺伝子ノックアウトと薬理ブロックを含む）は血管の完全性を回復し、腫瘍内の薬物濃度を高め、抗腫瘍薬ダブラフェニブの効果を向上させることができた。
生物情報学および機能実験研究はさらに生物情報学および機能実験を通じてHypoxia-TAMの極性化機構を明らかにし、腫瘍細胞が産生するSPARCおよび低酸素誘導の乳酸が重要な微小環境因子であることを発見した。同時に、NF-κBシグナル伝達経路のp50転写因子の活性化がHypoxia-TAMの極性化にとって重要であることも明らかになった。
主要な発見の要約Hypoxia-TAMの特定: Hypoxia-TAMは顕著な低酸素応答特徴を示し、腫瘍の壊死周辺地域に集中的に分布する。
ADMが血管異常における役割: Hypoxia-TAMはADMを分泌することで内皮細胞の固着接合を破壊し、血管の異常な漏れを引き起こす。
治療潜在能力: ADMをターゲットにすることで血管の完全性が回復し、薬物の伝達を著しく向上させ、抗腫瘍効果が増強される。
結論と価値この研究は、高精度の単細胞転写組および空間転写組技術を通じて、膠腫におけるHypoxia-TAMの分子および機能の異質性を体系的に明らかにし、その血管異常化における中心的な役割を示した。研究は、ADMまたはその受容体CRLRをターゲットにした薬物介入により、腫瘍血管の構造的完全性を回復し、薬物伝達効率を向上させる新しい戦略を提供することを示した。
科学的意義と応用展望今回の研究はHypoxia-TAMを新たな治療ターゲットとして認識し、腫瘍微小環境における免疫細胞のダイナミクスと腫瘍発展の関係を理解するための新しい視点を提供した。これらの発見は、膠腫およびその他の腫瘍の治療戦略に深遠な影響を与える可能性があり、特に薬物浸透性を向上させ、免疫治療効果を強化する分野で有望である。