感覚器官の自発活動は、神経障害性疼痛のマウスモデルにおける非急速眼球運動睡眠の断片化の原因となります

2024-05-28 Tue
研究背景と動機神経性疼痛（neuropathic pain）は複雑かつ一般的な臨床問題であり、持続的な自発性疼痛（spontaneous pain）を伴います。患者はしばしば自発性疼痛、電撃感、焼けるような痛みなどの症状を報告します。このような疼痛の生理機構は複雑で、信頼できる研究モデルやバイオマーカーを見つけることが難しく、この問題に対する診断ツールと有効な治療法の開発が特に困難です。現在の臨床および前臨床研究は主に機械的または熱的刺激による疼痛行動の評価に依存していますが、神経性疼痛患者の主な症状は自発性疼痛であり、刺激誘発の痛覚ではないため、これらの評価の転化価値は限られています。
この背景の中で、Alexandreらは、神経性疼痛がマウスの非快速眼球運動睡眠（Non-Rapid Eye Movement Sleep, NREMS）にどのように影響を与えるかを探り、この睡眠破片化現象を引き起こす神経経路を見つけ出すことを目的として詳細な研究を行いました。
出典この研究論文は、Chloé Alexandre、Giulia Miraccaらの複数の学者によって共同執筆されており、彼らは全てJohns Hopkins University、Harvard Universityなどの著名な研究機関に所属しています。この論文は2024年4月17日に『Science Translational Medicine』誌に発表されました。
研究プロセス実験デザイン研究は一連の実験手順を通じて、神経性疼痛がマウスの睡眠および神経活動にどのように影響を与えるかを明らかにしました。具体的なプロセスは以下の通りです：
マウスモデルの作成：研究は数種のマウス疼痛モデルを使用しました。これには神経性疼痛（座骨神経損傷および慢性圧迫損傷）、炎症性疼痛（Freund完全佐剤およびカラギーナン注射）、および化学性疼痛（カプサイシン注射）が含まれます。
EEG/EMG記録：電気生理技術により、マウスの脳波（EEG）と筋電図（EMG）を記録し、異なる疼痛モデルにおけるマウスの睡眠パターンを詳細に分析しました。
光遺伝学刺激：Nav1.8およびTRPV1陽性神経細胞に対して光遺伝学的活性化を行い、単回および反復光刺激がマウスの非快速眼球運動睡眠中の覚醒に与える影響を探りました。
遺伝子ノックアウトおよび薬物試験：遺伝子ノックアウトと薬物治療を通じて、特定の神経細胞が疼痛と睡眠の調整においてどのような役割を果たすかを明らかにしました。
実験結果光遺伝学操作単回光遺伝学活性化：非快速眼球運動睡眠中に単回光遺伝学活性化を行うと、Nav1.8およびTRPV1神経細胞の活性化が迅速にマウスの覚醒を引き起こし、平均覚醒時間は86.9±3.9ミリ秒、覚醒持続時間の平均は5.7±0.6秒でした。
反復光遺伝学活性化：反復活性化（10秒ごとに10回のレーザーパルス）は覚醒中にEEGガンマ波（30-100Hz）のパワーを有意に増加させました。
神経性損傷による睡眠への影響座骨神経損傷（SNI）：SNIモデルでは、マウスの非快速眼球運動睡眠が頻繁な短時間の覚醒によって中断され、睡眠構造が破片化されました。
神経損傷後のNREMS破片化：損傷後、短時間の覚醒（持続時間が16秒未満）の頻度が有意に増加し、この覚醒とEEGシグマ波帯域の低谷位相（0.02Hz振動）が高い関連性を示しました。
慢性圧迫損傷（CCI）および神経圧迫（SNcrush）：これらのモデルも同様の睡眠破片化現象を示し、CCIによる睡眠破片化は損傷後5週目にピークに達し、SNcrushによる睡眠破片化は神経の回復に伴い徐々に消失しました。
炎症および化学性疼痛によるNREMSへの影響：神経性疼痛モデルとは異なり、炎症性および化学性疼痛は非快速眼球運動睡眠の破片化を引き起こさなかった。
遺伝子ノックアウトおよび薬物治療研究Nav1.8::Tet-ToxおよびTRPV1::DTA遺伝子ノックアウト：結果は、これらの遺伝子をノックアウトしたマウスがSNIモデル中でNREMS破片化を示さないことから、これらの神経細胞が疼痛誘発覚醒において重要な役割を果たすことを示しました。
薬物治療効果：実験は、抗けいれん薬のガバペンチンとカルバマゼピンが神経性疼痛モデル中のNREMSの破片化を有意に減少させる一方、モルヒネは顕著な効果を示さないことを明らかにしました。
CGRP陽性神経細胞のLateral Parabrachial Nucleusにおける役割の発見マウスの側方傍赤核にAAV-Flex-DTAを微注射することで、CGRP陽性神経細胞の削除がSNIモデル中のNREMS破片化を有意に減少させることを発見し、これらの神経細胞が覚醒プロセスを駆動する上で重要な役割を担っていることを示しました。
結論本研究は、末梢神経損傷が短時間の覚醒を通じて非快速眼球運動睡眠（NREMS）をどのように破片化するかを明らかにし、このプロセスにおける重要な神経経路を特定しました。具体的には、末梢NaV1.8およびTRPV1陽性感覚神経の異所的活性化が、側方傍赤核（lateral parabrachial nucleus）中のCGRP陽性神経細胞を介して大脳皮質に伝導し覚醒を駆動します。
この睡眠破片化は、自発性神経性疼痛の症状を反映するだけでなく、さまざまな臨床および薬物治療手段の効果を評価するための信頼性のある指標となる可能性があります。さらに重要なのは、この研究が神経性疼痛に関連する睡眠障害のメカニズムを深く理解するための新しいターゲットとアプローチを提供し、将来の治療法に新たな道を開く助けとなることです。
研究の意義この研究は、多様な実験手段を用いて、神経性疼痛が非快速眼球運動睡眠に与える影響を総合的に分析し、深く検証しました。本研究は、科学者や臨床医にとって貴重な参考資料を提供し、特に自発性疼痛の正確な識別と量化において、新しい評価方法と理論基盤を提供しています。これにより、科学および臨床応用価値が重要です。