Notch、ERK、SHHシグナリングはそれぞれ皮質グリア細胞と嗅球介在ニューロンの運命決定を制御する

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皮質グリア発生 Notchシグナリング ERKシグナリング SHHシグナリング EGFR

Notch、ERK、およびSHHシグナル伝達経路が皮質グリア細胞と嗅球介在ニューロンの運命決定に果たす役割

学術的背景

皮質発生の過程では、神経発生（neurogenesis）とグリア発生（gliogenesis）は密接に関連する2つの段階です。神経発生は主にニューロンを生成し、一方でグリア発生はアストロサイト（astrocytes）やオリゴデンドロサイト（oligodendrocytes）といったグリア細胞を生成します。ヒトの大脳皮質において、グリア細胞の数はニューロンの3倍に達し、グリア細胞が脳機能において重要な役割を果たしていることを示しています。しかし、神経発生からグリア発生への移行メカニズムや、グリア細胞の運命決定を制御するメカニズムについてはまだ完全には解明されていません。これまでの研究により、Notch、ERK（細胞外シグナル制御キナーゼ）、およびSHH（Sonic Hedgehog）シグナル伝達経路が神経発生において重要な役割を果たすことが示されていますが、これらの経路がどのようにグリア細胞の運命決定を具体的に制御しているかについてはさらなる研究が必要です。

論文の出典

本論文は、復旦大学附属中山医院神経内科、米国カリフォルニア大学サンタクルーズ校分子・細胞・発生生物学科、および四川大学華西病院神経外科の研究チームによって共同で完成されました。論文は2025年2月25日に『PNAS』（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）に掲載され、タイトルは「Notch, ERK, and SHH signaling respectively control the fate determination of cortical glia and olfactory bulb interneurons」です。

研究の流れと結果

1. 研究の流れ

研究は以下の主要なステップに分かれています：

a) ERKシグナルが皮質グリア発生における役割

  • 実験対象：遺伝子編集技術を使用してERKシグナル伝達経路のコア遺伝子MAP2K1およびMAP2K2を削除し、ERKシグナル欠損マウスモデル（emx1-cre; map2k1/2-dcko）を作成しました。
  • 実験方法：マウス胎児期（E18.5）に蛍光マーカー（Flashtag）を注射して皮質前駆細胞を標識し、その後、単一細胞RNAシークエンス（scRNA-seq）を用いて皮質細胞の遺伝子発現プロファイルを解析しました。
  • 実験結果：ERKシグナルの欠損は、皮質放射状グリア細胞（radial glial cells, RGCs）の数を著しく減少させ、三重能力中間前駆細胞（tri-IPCs）を生成できなくなり、その結果、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、および嗅球介在ニューロンの生成が阻害されました。

b) Notchシグナルがアストロサイト運命決定における役割

  • 実験対象：遺伝子編集技術を使用してNotchシグナル伝達経路のコア転写因子RBPJを削除し、Notchシグナル欠損マウスモデル（hgfap-cre; rbpjf/f）を作成しました。
  • 実験方法：免疫組織化学を用いて皮質前駆細胞およびグリア細胞のマーカー発現を検出しました。
  • 実験結果：Notchシグナルの欠損はアストロサイトの生成を著しく減少させ、同時にオリゴデンドロサイトの生成を増加させ、Notchシグナルがアストロサイト運命決定において重要な役割を果たしていることを示しました。

c) SHHシグナルが嗅球介在ニューロン運命決定における役割

  • 実験対象：遺伝子編集技術を使用してSHHシグナル伝達経路のコア遺伝子SMOを削除し、SHHシグナル欠損マウスモデル（hgfap-cre; smof/f）を作成しました。
  • 実験方法：体内電気穿孔法（in utero electroporation）を用いてSHHシグナル伝達経路の鍵となる遺伝子（例：Gli2a）を過剰発現させ、皮質前駆細胞の遺伝子発現プロファイルを検出しました。
  • 実験結果：SHHシグナルの欠損は嗅球介在ニューロンの生成を阻害し、一方でGli2aの過剰発現は嗅球介在ニューロンの生成を著しく促進しました。

2. 主要な結果

  • ERKシグナル：ERKシグナルは皮質グリア発生において重要な役割を果たし、その欠損はグリア発生を阻害し、皮質前駆細胞が三重能力中間前駆細胞を生成できなくなります。
  • Notchシグナル：Notchシグナルはアストロサイト運命決定において重要な役割を果たし、その欠損はアストロサイト生成を減少させ、オリゴデンドロサイト生成を増加させます。
  • SHHシグナル：SHHシグナルは嗅球介在ニューロン運命決定において重要な役割を果たし、その欠損は嗅球介在ニューロン生成を阻害します。

3. 結論と意義

本研究は、Notch、ERK、およびSHHシグナル伝達経路が皮質グリア細胞および嗅球介在ニューロン運命決定における重要な役割を明らかにし、皮質神経発生からグリア発生への移行の分子メカニズムを解明しました。この研究は皮質発生に関する理解を深めただけでなく、関連する神経疾患の治療に潜在的な標的を提供しました。

4. 研究のハイライト

  • 重要な発見：初めてNotch、ERK、およびSHHシグナル伝達経路が皮質グリア細胞運命決定における具体的な役割を系統的に解明しました。
  • 方法の革新性：遺伝子編集技術と単一細胞RNAシークエンスを組み合わせることで、皮質前駆細胞の分化プロセスを正確に解析しました。
  • 応用価値：研究結果は神経疾患の治療に新しい視点を提供し、特にグリオーマなどのグリア細胞関連疾患に対する治療戦略に寄与します。

5. その他の貴重な情報

本研究は、ヒトとマウスの皮質グリア発生が高度に保存された分子メカニズムを持つことを発見し、このメカニズムが哺乳類の進化において普遍的であることを示しました。さらに、SHHシグナルとERKシグナルの皮質発生における相互作用を明らかにし、シグナル伝達経路の協調的な制御を理解するための新しい視点を提供しました。

まとめ

本研究は、Notch、ERK、およびSHHシグナル伝達経路が皮質グリア細胞運命決定に果たす役割を系統的に解析することで、皮質発生の分子メカニズムを解明し、神経疾患の研究と治療に重要な理論的根拠を提供しました。この研究の革新性と応用価値は、神経発生分野における重要な進展となっています。