脳血流微小循環障害と低酸素低血流微小環境および脳転移の進展の関連性

背景と研究動機

脳転移（Brain Metastasis, BM）は腫瘍学におけるますます大きな課題となっており、その神経機能への深刻な影響、限られた治療選択肢、および予後の悪さが原因です。BMは循環腫瘍細胞（circulating tumor cells, CTCs）が血液脳関門（Blood-Brain Barrier, BBB）を通過する浸潤過程によって発展します。しかし、この浸潤過程はまだよく理解されていません。この研究では、脳定着過程が血管新生因子−2（Angiopoietin-2, Ang-2）と血管内皮成長因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）の作用に依存する中風様微小環境反応を模倣する仮説を提唱し、これらの因子が脳転移の進展における役割を調査しました。

出典と研究機関

この研究はJenny Roesler、Daniel Spitzerらによって共同執筆され、著者らは複数の機関に所属しています。これにはドイツ・フランクフルト大学病院神経内科(Edinger Institute)、ドイツ癌協会（DKTK）、中国・天津環湖病院神経外科などが含まれます。この論文は2024年に『Neuro-Oncology』誌に掲載されました。

研究プロセス

実験デザインとプロセス

1. 動物モデルと実験観察

   • 心内脳転移モデルを使用し、頭蓋窓を通じて二光子顕微鏡で脳の血液微小循環を検出。脳転移の形成は磁気共鳴画像（MRI）、生物発光画像（BLI）及び死後の解剖観察によって観察されます。
   • 実験中にはAng-2/VEGFの標的戦略およびAng-2機能増強（Gain-of-Function, GOF）マウスを用いて脳転移の形成を妨げます。さらに、著者らは脳転移患者の血管と間質因子、および臨床結果を分析しました。

2. 血液微小循環と局所低酸素低血流反応

   • マウスモデルおよびヒト脳転移組織において、癌細胞による血管閉塞が観察され、顕著な脳血流微小循環障害および局所中風様組織学的表現を伴います。
   • 著者は血流速度測定および二光子顕微鏡を用いた頭蓋窓観察を通じて赤血球の流速が顕著に低下することを確認し、局所低酸素および低血流を裏付けました。

3. Ang-2とVEGFの発現と脳定着

   • マウスおよびヒトの脳転移モデルにおいて、脳内皮細胞が顕著にAng-2発現を上昇させることがわかりました。Ang-2機能増強マウスでは、脳転移の負担が増加しました。
   • 早期脳転移過程では、血管周囲の低酸素が誘導するAng-2およびVEGFの発現が癌細胞の浸潤および脳定着を促進しました。二重抗Ang-2/抗VEGF治療により脳転移の大きさと数が減少しました。

主要な研究結果

1. 癌細胞による血管閉塞と脳血流微小循環の変化

   • 実験は、癌細胞による血管閉塞が脳血流微小循環に顕著な変化を引き起こし、局所低酸素および低血流事象を引き起こすことを示しました。
   • 正常な動物とは異なり、実験動物において癌細胞閉塞による中風様病理変化がその後の転移病巣の位置に部分的に重なり、脳転移の早期定着が低酸素微小環境と密接に関連していることを初めて示唆しました。

2. Ang-2とVEGFの脳転移における役割

   • 脳転移形成過程において、Ang-2とVEGFは微小環境で重要な調整役割を果たします。脳微小血管内皮細胞と腫瘍細胞はそれぞれ高い発現を示し、脳微小血管の透過性を活性化し、腫瘍細胞の血管壁を通じた移動および定着を助長します。
   • 特定の実験方法によって、Ang-2機能増強（GOF）マウスにおける脳内癌細胞浸潤および脳転移負担が顕著に増加し、Ang-2が早期脳転移段階で重要な促進役割を果たすことを示しました。

3. 抗Ang-2および抗VEGFの併用療法効果

   • 抗Ang-2および抗VEGF療法を併用することにより、脳転移負担が顕著に抑制され、特に混合基質腫瘍において、Ang-2およびVEGFの微小環境作用を遮断することにより脳転移腫瘍の数および大きさが効果的に減少しました。

研究結論と意義

本研究は脳血流微小循環障害と脳転移形成との関連を明らかにし、癌細胞による血管閉塞が脳転移細胞の浸潤および定着を加速させ、Ang-2およびVEGFの微小環境効果を抑制することで大きな転移腫瘍の成長を防ぐことができることを示しました。研究は早期脳転移治療に新たな視点を提供し、抗Ang-2および抗VEGF療法の併用が治療効果を顕著に改善する可能性を示唆しています。

研究ハイライト

1. 新発見

   • 癌細胞による血管閉塞が局所低酸素および低血流反応を引き起こし、中風様病理変化に似ており、脳転移形成過程で重要な役割を果たすことを発見しました。
   • 定量分析により、Ang-2およびVEGFが脳転移形成および腫瘍浸潤における重要な調整役割を果たすことを示しました。

2. 新しい方法

   • 二光子顕微鏡による血流速度測定：マウスモデルの脳血流変化を観察することで、直感的な実験データの支持を提供しました。
   • 抗Ang-2および抗VEGF療法の併用を実験マウスで行い、脳転移治療の潜在的効果を示しました。

3. 臨床的意義

   • 研究結果は、脳転移の早期介入戦略にはAng-2とVEGFの併用抑制を考慮するべきであり、治療上の効果を向上させることができることを示唆しています。この新しい発見は臨床転換研究をさらに促進し、新しい治療法の開発に寄与する可能性があります。

今後の方向性

将来の研究では、放射線治療が癌細胞浸潤および提起された機構に与える影響をさらに探求する必要があります。同時に、脳転移前の生態位が代謝異常な腫瘍細胞の避難所として機能し、高リスクの脳転移を起こしやすい患者を識別して予防治療を行うことも重要な課題です。Ang-2とVEGFの併用抑制は、転移腫瘍細胞を休眠状態に保つのに役立ち、臨床的には無症状の状態を維持する可能性があります。

まとめ

脳転移は複雑な生物学的プロセスであり、多方面の微小環境変化が関与しています。この研究は、Ang-2とVEGFが脳転移において重要な役割を果たすことを明らかにし、新しい治療戦略を提案するとともに、将来の研究方向を示しました。これは脳転移の基礎および臨床研究に貴重な参考資料を提供するものです。