メタゲノミクス次世代シーケンシングは、プロカルシトニンではなく、発熱性急性壊死性膵炎患者の抗生物質使用をガイドすることができる：多施設前向きコホート研究

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急性壊死性膵炎 抗生物質管理 感染性膵壊死 メタゲノミクス次世代シーケンシング プロカルシトニン

次世代シーケンシング法によるメタゲノム解析がプロカルシトニンに代わり、発熱性急性壊死性膵炎患者における抗生物質の適用を導く

背景と研究目的

急性膵炎(Acute Pancreatitis, AP)は、消化器系疾患の中で緊急入院の主な原因の1つであり、著しい医療資源の利用がある。この疾患は局所および全身の炎症反応を伴い、臨床経過は様々である。約20%の患者が急性壊死性膵炎(ANP)に進行し、そのうち20-40%が感染性膵壊死(IPN)に発展し、死亡率は30-40%に達する。無菌性ANPと IPNの臨床症状が類似しているため、医師は初期段階でIPNを診断するのが大変な課題となっており、これが抗生物質の乱用につながっている。抗生物質の乱用は、抗菌薬耐性の出現だけでなく、不必要な副作用とコスト高騰をもたらす。したがって、膵感染の簡単で効果的な診断法と、抗生物質の適正使用を導く方法が必要とされている。

これまでプロカルシトニン(Procalcitonin, PCT)は、細菌感染に対する感受性の高い生物学的マーカーとして期待されていた。しかし、急性膵炎患者においては、PCTに基づく抗生物質使用に議論があり、特に中等症から重症の発熱性ANP患者では、抗生物質使用リスクに有意差はみられなかった。

メタゲノム次世代シーケンシング(Metagenomic Next-Generation Sequencing, mNGS)は、培養を必要とせず、シーケンシング技術を用いて微生物ゲノムの混合物を解析する方法で、理論的には1回の検査で臨床検体中のすべての病原体を検出できる。BGI Chinaが開発したこの技術は、血液、尿、便、脳脊髄液、呼吸器分泌物、組織からの感染症の診断に成功している。mNGSは特に稀少、複雑、または新種の病原体感染症の診断に適しており、コストが手頃で処理時間が短く、臨床応用の展望が極めて有望である。

研究の発信源

この研究論文は、Chiayen Lin、Jiarong Li、Baiqi Liu、Xiaoyue Hongらの医学博士チームによって執筆され、中南大学湘雅病院、常徳医院、湖南省第一人民病院などの所属機関から構成されている。この研究は、2024年2月9日付の「International Journal of Surgery」に掲載された。

研究デザインと方法

本研究は、2023年5月から2023年10月にかけての前向き多施設観察研究で、発熱性ANP患者において、mNGSが感染性膵壊死の診断と抗生物質使用の指針として、プロカルシトニンと血液培養よりも有効かどうかを評価することを目的とした。

研究の流れ

  1. 対象の選択 : 発熱性ANP患者を選択する。発熱性ANPは、経過中に体温が少なくとも1回38.5℃以上で、腹部または後腹膜に侵襲的処置がないにもかかわらず敗血症の臨床症状が現れた場合と定義される。これらの患者から採血し、mNGS、プロカルシトニン、血液培養などを分析する。

  2. サンプル処理 : 採血したサンプルを検査の基礎とし、C反応性蛋白などの他の一般的な生化学マーカーも収集する。手術適応のある患者については、初回の外科的介入時に膵周囲組織を採取し、微生物培養を行う。

  3. 実験分析 : mNGSと生物情報解析はBGI Chinaが提供する。プロカルシトニンと微生物培養は、各研究施設で標準プロトコルに従って実施され、プロカルシトニンの陽性閾値は1.0 ng/mlに設定される。

  4. データ収集 : 電子カルテから臨床症状、検査室検査結果、画像結果、抗生物質使用、臨床転帰のデータを収集する。

  5. 治療方針 : 体温が38.5℃を超える発熱性ANP患者には広域抗生物質を使用する。抗生物質治療が無効の場合は、段階的に外科的手段を講じる。

研究結果

2023年5月から2023年10月の間に、78例の発熱性ANP患者が研究に組み入れられた。そのうち30例が感染性膵壊死(IPN)、48例が無菌性膵壊死(SPN)であった。プロカルシトニンと血液培養と比較して、mNGSはIPNの診断において、より高い感度(86.7% vs. 56.7% vs. 26.7%, p < 0.001)と陰性予測値(89.5% vs. 61.4%, p < 0.01)を示し、全体的な診断精度も有意に高かった(85.7% vs. 65.7% vs. 61.4%)。

さらに、多変量解析の結果、mNGS陽性(OR=60.2, p<0.001)と低いフィブリノーゲン値(OR=2.0, p<0.05)がIPNと独立して関連する予測因子であることが示された。一方、プロカルシトニンは死亡率の増加のみと関連していた(OR=11.7, p=0.006)。

研究結論と応用価値

本研究は、発熱性ANP患者における感染性膵壊死の早期診断と抗生物質使用の指針として、血液mNGSが重要な役割を果たすことを示している。mNGSは診断精度を大幅に改善するだけでなく、不必要な抗生物質使用を減らすことで、抗菌薬耐性と医療費の増加を回避できる。従来の方法と比べて、mNGSは病原体をより正確に同定でき、抗生物質の適切な選択と使用を大きく支援する。

研究の注目点

  • 診断性能に優れる : mNGSはプロカルシトニンと血液培養を大きく上回る感度と陰性予測値を持つ。
  • 抗生物質の使用指針: mNGSは不適切な抗生物質使用を減らし、適正使用率を高める。
  • 独立した予測因子 : mNGS結果はIPNの重要な独立予測因子であり、臨床判断に重要な意味を持つ。
  • 多施設による検証 : 中国の7つの病院からデータが集められており、代表性と汎用性が高い。

その他の留意点

ただし、本研究には一定の限界がある。観察研究に内在する限界や、抗菌治療を受けたIPNの症例がSPNと誤判定される可能性などである。今後はより大規模なランダム化比較試験によって、mNGSの臨床応用価値をさらに検証する必要がある。

本研究は、発熱性ANP患者における膵感染の早期診断と抗生物質使用指針としてのmNGSの可能性を強調し、急性壊死性膵炎の治療戦略の改善に向けた新たな道筋を示した。