H3K27M変異拡散中線グリオーマにおけるONC201の有効性と感受性メカニズムが実証された

2024-05-04 Sat
タイトル: 小分子化合物ONC201によるH3K27M変異拡散性中線グリオーマ(H3K27M-DMG)の治療に関する2つの新しい研究成果
背景:
H3K27M-DMGは非常に侵襲性の高い一次性脳腫瘍で、主に小児および若年層に発生します。この腫瘍は中線部に位置し、ヒストンH3.1またはH3.3の27番目のアミノ酸がリジンからメチオニンに変異しているのが特徴です。現在の標準治療は放射線療法ですが、有効な全身療法はありません。ONC201は新規の小分子化合物で、当初はTRAILパスウェイを活性化してアポトーシスを誘導することが発見されました。その後の研究で、ONC201は線虫体タンパク質分解酵素ClpPにも作用し、過剰活性化を引き起こすことが分かりました。分子非選択的な膠芽腫に対するフェーズ2試験で、予期せずH3K27M変異を有する患者のみがONC201に反応することが判明しました。
研究1(出典: Cancer Discovery, Venneti他):
この研究では、新規診断されたH3K27M-DMG患者にONC201を投与した際の全生存期間のデータが報告されています。35例が登録され、中央値全生存期間は21.7カ月と、史上対照群(12カ月)を大きく上回りました。腫瘍部位別では、脳幹および視床下部の患者で対照群と比較して有意な延命が認められました。さらに機序解析により、ONC201は三酸化合物サイクルを阻害し、グルタミン代謝からL-2-ヒドロキシグルタレート(L-2HG)の産生を促進することが分かりました。L-2HGはヒストン脱メチル化酵素の阻害剤です。治療後、腫瘍組織と脳脊髄液中のL-2HG濃度が上昇し、H3K27トリメチル化の増加に伴い、H3K27M変異による後性遺伝学的変化が逆転されていました。
研究2(出典: Journal of Clinical Oncology, Arrillaga-Romany他):
この研究では、5つの臨床試験におけるONC201単剤投与後の再発H3K27M-DMG患者50例の有効性データが統合解析されています。RANO基準による客観的奏効率は20%、疾病コントロール率は40%でした。低グレードグリオーマRANO基準では、奏効率26%、疾病コントロール率42%でした。中央値全生存期間は13.7カ月でした。ONC201の奏効は持続的で、中央値反応期間は8.3カ月、中央値無増悪期間は11.2カ月、全体的な忍容性は良好でした。
まとめ:
これらの2つの研究は、H3K27M-DMG患者に対するONC201の顕著な有効性を示し、代謝リプログラミングによりH3K27M変異の後性遺伝学的変化を逆転させる可能性のある機序を明らかにしています。これにより、H3K27M-DMGに対する新たな有望な標的治療法が得られました。現在、第III相Global Action試験が進行中で、ONC201の有効性をさらに検証する予定です。