アルツハイマー病の進行に関連する細胞タイプ特異的なトランスクリプトームモジュールを分離する監視潜在因子モデリング

2024-07-01 Mon
アルツハイマー病トランスクリプトームモジュール潜在的な因子細胞タイプ特異的病気の進行
概述Communications Biologyに「supervised latent factor modeling isolates cell-type-specific transcriptomic modules that underlie Alzheimer’s disease progression」という論文が発表されました。本論文は、Liam Hodgson、Yue Li、Yasser Iturria-Medina、Jo Anne Stratton、Guy Wolf、Smita Krishnaswamy、David A. BennettおよびDanilo Bzdokら、McGill大学、モントリオール大学、イェール大学とラッシュ大学医療センターなどの研究者によって共同執筆されました。この記事では、阿尔茨海默氏症（AD）に関連する細胞タイプ特異的な転写組モジュールを識別するために監督潜在因子モデル法を適用しました。
研究背景晩発性阿尔茨海默氏症（AD）は、症状が現れる前数年から脳の変化が始まる進行性の神経退行性疾患です。神経細胞の喪失はADの古典的特徴ですが、遺伝子関連研究（GWAS）および最近の単一核RNAシーケンス（snRNA-seq）研究によって、特にミクログリアがADの病理生理に重要な役割を果たすことが指摘されています。本研究は、全転写組を統合し、特定の細胞種類に分布するAD予測モジュールを探索するためのモデリングアルゴリズムを利用することを目的としています。
研究目的本研究の目的は、snRNA-seq転写組の効果をADにおける特異的な遺伝子発現プログラムの粒度で説明可能にする監督潜在因子フレームワークを設計・実装することです。この方法を通じて、研究者たちは特定の細胞種類における疾患駆動遺伝子モジュールを特定し、これらのモジュールがAD予測において持つ生物学的重要性を解明しようとしています。
研究方法本研究は監督潜在因子モデリング手法を使用し、部分最小二乗判別分析（PLS-DA）モデルを用いてRosmap研究コホートの単一核RNAシーケンスデータを解析しました。具体的な手順は以下の通りです：
データの準備と前処理：Rosmapプロジェクトからサンプルを抽出し、48人の年齢および性別をマッチングしたドナーの約70,000個の細胞を含めました。
モデル訓練：興奮性神経細胞、抑制性神経細胞、乏突起膠細胞、前駆膠細胞、ミクログリアおよびアストロサイトなどの各細胞種に対してPLS-DAモデルを個別に訓練し、遺伝子発現データからAD患者と非AD患者の細胞を区別しました。
モジュールの識別：各PLS-DAモジュールに対して遺伝子セット濃縮解析（GSEA）を使用して、AD予測に関連する特定の生物学的プロセスおよび分子経路を特定しました。
検証と評価：5折交差検証法を用いてモデルの性能およびモジュール識別の精度を評価し、擬似進行ソートを行って疾患進行を推定しました。
研究結果上述の方法を通じて、研究チームは以下の主要な結果を得ました：
細胞タイプ特異的遺伝子モジュール：興奮性神経細胞、抑制性神経細胞などの6種の細胞タイプすべてにおいて、AD細胞と健康細胞を効果的に区別する少数の遺伝子からなる細胞タイプ特異的モジュールを発見しました。例えば、ミクログリアにおいては、ミクログリア活性化、食作用およびアミロイドβプラークへの応答に関連する主要な予測モジュールが見つかりました。アストロサイトの主要予測モジュールは、細胞外マトリックスの編成や細胞接着組み立て等に関連しています。
相互作用分析：異なる細胞タイプ間のモジュール相互作用をさらに分析し、興奮性および抑制性神経細胞間に高度に協調された遺伝子プログラムの活動が存在することを発見しました。また、アストロサイトもこれらの神経細胞と顕著な相互作用を持っていることが示されました。これにより、ADにおける異なる細胞タイプ間の機能連携および応答メカニズムの違いが示唆されました。
革新的発見：擬似進行ソートを利用して、AD患者の疾患進行軌跡を推定し、BraakステージやCERADスコアなどの既知の臨床および病理指標を通じてこの軌跡の有効性を検証しました。結果は、擬似進行がこれらの外部疾患指標と強い絶対的Spearman相関を持つことを示しました。
GWASリスク遺伝子の位置付け：研究中に、遺伝子関連研究（GWAS）で知られている38のADリスクローカスをさらに探りました。そのうちのいくつかのリスク遺伝子ローカスが、特定の細胞タイプモジュールにおいて顕著な影響を持つことが発見されました。例えば、APOE遺伝子は主にアストロサイト、ミクログリアおよび乏突起膠細胞前駆細胞のモジュールに現れましたが、PICALM遺伝子はすべての細胞タイプモジュールに見られました。
結論及び意義本研究の主要な結論は、監督潜在因子モデリングを採用することで、特定の細胞タイプにおけるAD予測遺伝子モジュールを識別し、これらのモジュールが疾患進行において果たす重要な役割を明らかにすることができるという点です。この方法は、単一核RNAシーケンスデータにおいて全遺伝子発現を考慮することの価値を強調し、ADの病理メカニズム理解に新たな視点を提供します。
さらに、研究結果はミクログリアのAD発病メカニズムにおける重要な役割を強調し、細胞間の機能連携方式を示唆しています。これは将来の研究への新しい指針を提供します。例えば、ミクログリアにおけるTLR2、TLR1およびTLR5の活性化がMAPK/ERKシグナル経路を通じて行われるという発見は、ADに対する潜在的な治療戦略の開発を助けます。
最後に、既知のADリスク遺伝子を特定の細胞タイプおよび遺伝子プログラムモジュールと関連付けることで、これらのリスク遺伝子が異なる細胞タイプにおいて果たす独自の役割を明らかにし、単一核トランスクリプトミクスデータを使用したAD研究の価値を更に支持します。
本研究は多層的な分析フレームワークを通じて、ADの発病メカニズムに対する理解を拡張するだけでなく、単一細胞遺伝子学における機械学習の潜在的な応用を示しています。研究結果は、新しい診断および治療手段の開発に対する理論的基盤を提供することが期待されます。