複数のがんにわたる研究により、MUTYH遺伝子の二等アレル失活と異なる種類の固形腫瘍における塩基除去修復欠損が明らかに

研究背景

日常生活において、細胞は内因性および外因性の酸化ストレスに頻繁にさらされています。これらのストレスは細胞呼吸の副産物や様々な外因性化合物の接触によって引き起こされます。MUTYHは塩基除去修復（Base Excision Repair, BER）経路の重要な構成要素であり、内因性および外因性由来の酸化DNA損傷を修復する役割を果たします。酸化損傷の最も一般的な産物の一つは8-酸化-7,8-ヒドロキシグアニン（8-oxoG）です。MUTYHは誤対合したアデニンを除去することによって、これらの酸化損傷が引き起こすG:CからT:Aへの変異を防ぎ、多くの酸化損傷に高頻度で晒される組織や頻繁に細胞分裂する組織で重要な役割を果たします。

BER経路の欠損は変異負担の増加や発がん性と関連しています。MUTYH遺伝子の二等アレル不可避変異（biallelic germline pathogenic variants）はMUTYH関連多発性ポリポーシス（MUTYH-Associated Polyposis, MAP）を引き起こし、この自己顕性疾患は通常、腺腫性結直腸ポリープや顕著に増加した結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）のリスクとして現れます。一部の研究では、単一アレル変異（heterozygous）のMUTYH変異が高齢者のCRCリスクを増加させる可能性があると示されていますが、その関連は依然として議論の余地があります。本研究の目的は、異なるがん種における病原性MUTYH変異およびMUTYH不均衡性喪失（Loss of Heterozygosity, LOH）の有病率とその結果をさらに調査することです。

研究出典

この記事は以下の著者によって執筆されました：Channing J. Paller（ジョンズホプキンズ大学）、Hanna Tukachinsky（Foundation Medicine）、Alexandra Maertens（ジョンズホプキンズ大学）、Brennan Decker（Foundation Medicine）、Julian R. Sampson（カーディフ大学）、およびJeremy P. Cheadle（ミネソタ大学）。この研究は2024年2月23日に《JCO Precision Oncology》誌に掲載されました。DOI: https://doi.org/10.1200/po.23.00251。

研究の流れと方法

研究方法と作業の流れ

本研究では、354,366の固形腫瘍生検サンプルを対象として分析が行われました。これらのサンプルは通常の臨床ケアの中でシーケンス解析が行われたものです。MUTYH遺伝子の変異が生殖細胞系列の変異か体細胞系列の変異かを検証アルゴリズムによって区別しました。具体的な作業の流れは以下の通りです：

1. データ収集：サンプルは2014年8月から2022年2月の期間内の患者から収集され、すべてのサンプルはFoundationOneまたはFoundationOne CDxプラットフォームでの全ゲノム解析を受けました。

2. サンプル分類：検証済みのSGZ（Somatic/Germline Zygosity）アルゴリズムを用いて生殖細胞系列変異と体細胞系列変異を区別し、異なる種類の固形腫瘍サンプルからMUTYH変異を抽出しました。

3. 変異遺伝子検出：354,366のサンプル中で、6,572のサンプル（1.9%）がMUTYH遺伝子変異を持っていました。これらの変異のうち、6,110は生殖細胞系列変異であり、119は二等アレル変異、9は生殖細胞系列および体細胞系列変異、5,982は単一アレル変異でした。

4. 変異シグネチャー分析：MUTYH変異を有するサンプルについて、関連する変異シグネチャー（COSMIC SBS18）を分析しました。これはBER欠損を反映する特徴的なシグネチャーです。

結果分析と解釈

主な結果

1. 二等アレルMUTYH変異：MUTYH二等アレル不可避変異サンプルにおいて、約66%がCRCであり、高い変異負担（TMB）と顕著なCOSMIC SBS18シグネチャーを示し、BER経路欠損を反映しています。

2. 単一アレルMUTYH変異とLOH：5,991のサンプルにおいて生殖細胞系列の単一アレル変異が特定され、これらのがんサンプルの約12%（738サンプル）がMUTYHの体細胞LOHを示し、染色体1pの高い喪失率（ここにMUTYHが位置します）を示しました。

3. 関連性分析：単一アレルキャリアは、腎上腺癌、膵腺腫瘍、非膠質性CNS腫瘍、胃腸間質腫瘍、甲状腺癌など一部のがんタイプでやや高い罹患率を示しました。

4. 変異負担（TMB）と遺伝子シグネチャー：LOHサンプル群は高い染色体1p喪失率と全体的なゲノムLOHを有し、TMBの顕著な増加を示し、BER欠損の特性を支持しています。

結論と意義

本研究は、MUTYH変異が大規模な固形腫瘍患者群に存在することを明らかにしました。既知のMUTYH二等アレル不可避変異ががん感受性に果たす役割に加え、MUTYH単一アレルキャリアも、体細胞LOHメカニズムを通じて異なる種類のがんに寄与する可能性がありますが、その役割はさらに詳細な研究で確認する必要があります。これは今後BER欠損がんに対する新しい治療戦略の研究基盤を提供します。

研究のハイライト

1. がん感受性：研究は、異なる固形腫瘍におけるMUTYH遺伝子変異の分布と影響を初めて大規模に分析し、BER欠損が他のがんタイプに対するリスクにどう関与するかの理解を拡大しました。

2. 関連メカニズム：単一アレルMUTYH変異とLOHを伴うがんは、高いTMBとCOSMIC SBS18シグネチャーを示し、後期の二重打撃メカニズムを示唆しています。

3. 臨床意義：研究結果は、MUTYHキャリアが治療プロセスにおいてその変異状態を考慮する必要性を示唆し、BER欠損に対する個別化治療戦略の必要性を示しています。

この複数のがんにわたる研究のシステマティックな分析は、MUTYH変異の生物学的役割と潜在的な臨床応用について貴重なデータと洞察を提供し、将来のがん研究と治療の基盤を強固にしました。