FGFR増幅を有する腫瘍患者に対するErdafitinibの第II相試験：NCI-MATCH ECOG-ACRIN試験（EAY131）サブプロトコルK1の結果

2024-07-24 Wed
FGFR増幅 Erdafitinib 抗腫瘍効果 NCI-MATCH試験第II相試験
FGFR増幅を持つ患者に対するErdafitinibの第II相研究：詳細レポート背景紹介線維芽細胞成長因子受容体（Fibroblast Growth Factor Receptor、FGFR）ファミリーのシグナル経路の乱れは、がんの発生、進展および治療抵抗性に関連していることが広く認識されています。本研究はFGFR1-4増幅（FGFR amplifications）の腫瘍を対象としており、特定のタイプの腫瘍に対するFGFR阻害剤が承認されていますが、FGFR遺伝子の増幅は最も一般的です。これを踏まえ、経口FGFR1-4阻害剤であるerdafitinibのFGFR1-4増幅を持つ腫瘍患者における抗腫瘍効果を評価することを目的としています。
研究の出典この論文はJun Gong、Alain C. Mita、Zihan Wei、Heather H. Cheng、Edith P. Mitchellらが執筆し、著者はそれぞれCedars-Sinai Medical Center、Dana Farber Cancer Institute、University of Washingtonなどの機関から所属しています。この研究は2024年4月11日に《JCO Precision Oncology》に掲載されました。
研究デザインと方法研究プロセス本研究はオープンラベル、単一群、第II相臨床試験であり、FGFR1-4増幅が確認された腫瘍患者を対象として、尿路上皮がん患者を除外しました。研究プロセスは以下のようになっています：
1. 患者の選別と登録：2018年8月20日から2019年4月30日までに35名の患者を募集し、最終的に18名の患者の腫瘍がFGFR増幅であることが確認され、主要有効性分析集団となりました。
2. 治療計画：登録された患者はerdafitinib治療を受け、開始用量は1日に8mgとし、リン酸塩レベルに基づいて9mgに調整され、病気の進行または耐え難い毒性が現れるまで継続しました。
データ分析と方法有効性評価：研究の主要評価項目は客観的反応率（ORR）であり、副次評価項目には6ヶ月無進行生存率（PFS6）、全生存期間（OS）および安全性が含まれます。
統計手法：90％の両側信頼区間を使用してORRの有効性を評価しました。ORRが16％以上であれば、薬物が臨床的な可能性があると見なされ、さらなる研究が必要とされています。
研究結果患者と腫瘍の特徴35名の患者のうち、18名のFGFR増幅が確認され、主要分析集団となりました。その中で12名が女性であり、平均年齢は60歳、78％の患者は3種類以上の前処置を受けていました。主な腫瘍タイプには乳がん、消化管がん、および子宮混合性悪性腫瘍が含まれます。
有効性分析主要分析集団では、確認された有効な応答はありませんでしたが、5名の患者の病気が安定（SD）しました。無進行生存期間（PFS）の中央値は1.7ヶ月、全生存期間（OS）の中央値は4.2ヶ月でした。
安全性と副作用33名の患者がerdafitinibの毒性評価を受けました。一般的な1-2級の治療関連副作用（AE）には、口渇（45.5％）、高リン血症（30.3％）、疲労（30.3％）および下痢（24.2％）が含まれます。治療による5級の肝不全の副作用が1例報告されました。
討論研究の重要な発見低い有効性：erdafitinibはこの患者集団においてORR 0％であり、主要な評価項目を達成できませんでした。これは以前の臨床前データとは対照的であり、高用量治療、低レベルのFGFR増幅、および他の共存する変異が原因となる可能性があります。
腫瘍の異質性：研究は、異なるFGFR増幅タイプが治療の反応に異なることを強調しています。高レベルのFGFR2増幅はより良い治療応答を示し、一方FGFR1増幅は反応が低く、これはタンパク質発現の低一致性による可能性があります。
四半期および併用治療の可能性：今後の研究には、より精細化されたFGFR2専門阻害剤やPI3K、mTOR、ER経路の阻害剤との併用治療戦略が必要であることが示唆されています。
毒性管理：研究は大多数の患者がerdafitinibを良好に耐えることを発見した一方で、一部の患者には重篤な副作用が現れることを示しています。
研究の意義と価値本研究はFGFR増幅を持つ腫瘍患者の治療に対するFGFR1-4増幅腫瘍へのerdafitinibの感受性の臨床証拠を提供しており、将来の臨床試験には重要な参考となるものです。特に、適切な患者の選定と最適な治療計画の策定に関する示唆を提供しています。また、FGFR阻害剤治療の試験をより高いレベルの増幅条件で実施し、他のオンコジーンシグナル経路と併存する治療計画の必要性も提起されています。
結びこの研究はFGFR増幅腫瘍の治療分野において認識を強化する重要な貢献をしており、erdafitinibが本研究では顕著な有効性を示さなかったものの、FGFR増幅腫瘍の治療の複雑性を明らかにし、将来の研究にはより厳格な患者選定基準と併用治療戦略が必要であることを提示しています。
結論erdafitinibはFGFR1-4増幅を持つ腫瘍患者の治療において満足のいく効果を示すことができなかったが、この試験を通じてFGFR1-4増幅の腫瘍治療に対する認識を強化し、今後適切な治療ターゲットの選定と組み合わせ治療計画においてより慎重かつ精細なアプローチが必要であることが示されました。この研究は将来の臨床研究および実際の応用において重要な指針となるものです。