アルツハイマー病患者の網膜異常tauタンパク質研究報告

序論

アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）は世界中の老年性認知症の主な原因です。ADの病理特徴には、脳内のアミロイドβタンパク質（amyloid beta-protein, Aβ）の沈着および異常な微小管関連のtauタンパク質の蓄積があります。tauタンパク質はADの病程中に過剰リン酸化（hyperphosphorylation, p-tau）やシトルリン化（citrullination, cit-tau）などの翻訳後修飾を受け、有毒な寡聚体（oligomeric-tau, oligo-tau）を形成します。これらの寡聚体は感染したニューロン内に広がるだけでなく、tauタンパク質をフィブリルおよび二重螺旋フィラメント（paired helical filaments, PHF）に集積させ、最終的に神経原線維変化（neurofibrillary tangles, NFTs）を形成し、神経細胞の機能を損ない細胞死を引き起こします。

tauタンパク質病理の脳内変性は通常、Aβ変性の後に発生し、臨床症状が現れる数十年前から蓄積が始まります。これは早期介入の可能性を提供します。したがって、実行可能で経済的かつ低侵襲の技術を開発し、ADの早期スクリーニングとモニタリングを行うことは非常に重要です。

網膜は中枢神経系（CNS）の中で唯一骨に囲まれていない器官で、そのアクセスのしやすさと高分解能のイメージング能力によりADスクリーニングの潜在的なツールとなります。本研究は、網膜における様々な形式のtauタンパク質病変およびそのADとの関連を探ることを目的としています。

出典

この研究はHaoshen Shi、Nazanin Mirzaei、Yosef Koronyoらによって執筆され、主に南カリフォルニア大学（University of Southern California, USC）の研究者が関与しています。研究は2024年『Acta Neuropathologica』誌に発表されました。

研究プロセス

サンプルの出処と処理： 本研究は75人のドナーから得た眼および脳組織を収集しました。その内訳は、34名のAD患者、11名の軽度認知障害（mild cognitive impairment, MCI）患者、および30名の正常認知（normal cognition, NC）コントロールです。また、非AD認知症（non-AD dementia, D-NAD）患者も4名含まれています。これらの組織は主に南カリフォルニア大学アルツハイマー病研究センター（Alzheimer’s Disease Research Center, ADRC）や国家疾病研究交換センター（National Disease Research Interchange, NDRI）から得られました。全ての組織サンプルは収集後に標準的な固定、保存、処理が行われました。

病理と臨床評価： 研究は半定量的観察法を用いて脳の病気の重度を評価し、Aβ斑、神経原線維変化（NFTs）、神経フィラメント（NTs）、脳萎縮など多くの病理的特徴を調べました。同時に、臨床的認知状態は臨床認知評価（Clinical Dementia Rating, CDR）および簡易精神状態検査（Mini Mental State Examination, MMSE）によって評価されました。

免疫組織化学と画像技術： 様々な形式のtauタンパク質を探るために、網膜および脳組織の免疫組織化学（Immunohistochemistry, IHC）ならびにナノワイヤGeoMxデジタル空間分析（Digital Spatial Profiling, DSP）が行われました。IHCは、at8, ps396, citr209, oligo-tauなどの多くの特異的抗体を使用して、異なるtauタンパク質の構造を標識、分析しました。

研究結果

tauタンパク質病理の空間的分布と病気との関連： 1. MC-1陽性tau変性： IHCの検出によれば、AD網膜におけるMC-1陽性tau変性が著しく増加し、これらの変性は主に神経節細胞層（ganglion cell layer, GCL）および内核層（inner nuclear layer, INL）に集中しており、AD患者の網膜に脳内のNFTsに似た病理構造が存在することを示唆しています。

1. 寡聚体tau（oligo-tau）： T22抗体の標識によると、ADおよびMCI患者の網膜における寡聚体tauが著しく増加しており、特にシナプス層（outer plexiform layer, OPL）および内叢状層（inner plexiform layer, IPL）に多く見られ、これらの寡聚体tauは脳内のNFTs負担と著しい正の相関があることが分かりました。

2. リン酸化tau（p-tau）： GeoMx DSP分析により、ADおよびMCI患者の網膜および対応する脳組織内で多様なp-tau形式（ps214, ps396, ps404など）が大幅に増加しました。これらのp-tau形式は脳病理および認知状態と重要な関連があると考えられています。

3. シトルリン化tau（cit-tau）： 研究はADおよびMCI患者の網膜におけるcit209-tauの顕著な増加を示し、またps202/t205リン酸化tau（at8陽性）の増加と密接に関連していることが判明しました。このシトルリン化tauは特に中心網膜部位での増加が顕著で、認知評価指標（CDRおよびMMSE）とも関連があることが示されました。

異なるtauタンパク質形式の相関関係： Pearson相関分析により、網膜内のoligo-tauとAβ42形式および動脈管内Aβ40負担が非常に強い正の相関を示し、一方cit-tauとAβ42負担も顕著な関連を呈しました。

結論と価値

総じて、本研究はADおよびMCI患者の網膜における異なる形式のtauタンパク質病変、特に寡聚体およびシトルリン化tauタンパク質を初めて明らかにし、これらのタンパク質病変が脳内の対応する病変や認知状態と密接に関連していることを示しました。研究結果は、特定の網膜tauタンパク質形式が将来のADの早期検出と病気進行評価のバイオマーカーとして使用できる可能性があることを示しています。この発見は、非侵襲的な網膜イメージング技術によるADスクリーニングのための新しい理論的基盤と潜在的応用価値を提供します。

研究のハイライト

1. 新たに発見された網膜tauタンパク質形式： 研究は初めてAD網膜における寡聚体tauとシトルリン化tauを発見し、この分野の研究空白を埋めました。
2. 多様な病理形式の総合的な探求： GeoMxデジタル空間分析と免疫組織化学技術を組み合わせて、多様な網膜tauタンパク質形式とAD進行との関係を体系的に分析しました。
3. 非侵襲的検出の可能性： 研究は網膜イメージングに基づいたADの早期スクリーニングを支持し、重要な臨床転換の可能性を持っています。