TL1AとIL-18のシナジーは、マウスにおけるGM-CSF依存性胸腺造粒を促進する

2024-08-01 Thu
背景紹介急性全身性炎症状態において、免疫システムの機能は著しく変化し、通常、骨髄系細胞の産生が増加する一方で、リンパ球の産生が抑制されます。特に胸腺では、全身性炎症が急性胸腺萎縮を引き起こし、それに伴いTリンパ球の産生に障害が生じます。しかし、T細胞の発達抑制以外の、全身性炎症が胸腺に与える影響のメカニズムは、まだ完全には解明されていません。本研究では、TL1AとIL-18という2つのサイトカインが協調してTリンパ球の産生を抑制し、胸腺の骨髄系細胞の産生を促進する仕組みを探りました。
研究ソースこの研究は、Mario Ruiz Pérez、Christian Maueröder、Wolf Steelsらによって行われ、ベルギーのゲント大学とその関連研究機関に所属しています。論文は2024年の学術誌「Cellular & Molecular Immunology」に掲載されました。
研究プロセス実験モデルとサイトカイン注入
研究ではまず、新生マウスにTL1AとIL-18を注射し、胸腺の発達への影響を観察しました。実験群には、PBS注射（対照群）、TL1A単独注射、IL-18単独注射、TL1AとIL-18の併用注射の4群が含まれます。その後、新生胸腺器官培養（NTOC）モデルを確立し、これらのサイトカインの作用メカニズムをin vitroでより詳細に分析しました。
胸腺細胞および受容体発現の検出
フローサイトメトリーを用いて、新生および成体マウスの胸腺におけるDR3およびIL-18Rα受容体の発現を特徴づけ、胸腺細胞の異なるサブグループを区別しました。結果は、DR3が新生および成体の胸腺で広く発現している一方、IL-18Rαの発現は主にILC1、ILC2、およびγδT細胞に限定されていることを示しました。
サイトカイン処理とその効果の観察
NTOCモデルにおいて、TL1AとIL-18の併用処理後、フローサイトメトリー分析により、新生および成体マウスの胸腺が急性萎縮を示し、T細胞数が著しく減少する一方で、骨髄系細胞と好中球の数が著しく増加したことが示されました。透過型電子顕微鏡（TEM）によってこれらの変化がさらに確認され、TL1AとIL-18の併用処理後に上皮細胞の形態が顕著に変化したことが示されました。
胸腺好中球の発達と成熟
NTOCシステムは、胸腺発達を研究するための隔離されたプラットフォームを提供しました。単一細胞RNA sequencing（scRNA-seq）と細胞周期分析のデータに基づいて、胸腺好中球がin vitro培養システムにおいて骨髄系前駆細胞から増殖し成熟できることが発見されました。さらなる軌跡推論分析（Slingshot）により、好中球が前好中球から未成熟好中球を経て成熟好中球へと発達する軌跡が明らかになりました。
Notchシグナル経路と好中球増殖の関係
γセクレターゼ阻害剤LY411575を用いてNTOCシステムを処理しNotchシグナル経路をブロックした結果、Notchシグナルが好中球の発達抑制に限定的な役割を果たすことが示され、これは以前の研究結果と一致しています。
研究結果TL1AとIL-18の協調作用
in vivo実験では、TL1AとIL-18を併用注射された新生および成体マウスが著しい成長遅延と急性胸腺萎縮を示し、これら2つのサイトカインの協調作用をさらに実証しました。NTOCモデルにおいても、併用処理により骨髄系細胞と好中球の顕著な増殖が見られ、T細胞数が減少し、これはin vivo実験結果と一致しています。
胸腺前駆細胞の運命探索
Rag1-CreとMs4a3-Cre遺伝子追跡ツールを使用して、大多数の胸腺好中球が骨髄由来細胞ではなく、Rag1陽性胸腺骨髄系前駆細胞（GMPs）に由来することが判明しました。これは胸腺に骨髄とは独立した骨髄系細胞産生経路が存在することを示唆しています。
機能評価
さらなる機能実験により、TL1AとIL-18誘導胸腺好中球が腹腔好中球と同様の酸化バースト、貪食、遊走、および好中球細胞外トラップ（NET）形成能力を持つことが示されました。高発現のメタロプロテアーゼ（MMP8やMMP9など）は、これらの細胞が基質リモデリングにおいて特定の組織機能を持つ可能性を示唆しています。
GM-CSF依存性メカニズム
NTOC上清中のサイトカインレベルを測定したところ、TL1AとIL-18の併用処理によりGM-CSF、IL-17A、IFN-γの放出が顕著に上昇したことが分かりました。単一細胞RNA sequencingとフローサイトメトリーによる検出により、GM-CSFが主にILC1sによって産生されることが確認され、抗GM-CSF受容体抗体がNTOCシステム中の好中球数を著しく減少させることが示されました。これはGM-CSFが胸腺骨髄系細胞産生を推進する重要な因子であることを示しています。
研究の意義と価値本研究は、TL1AとIL-18が胸腺発達において協調的に作用し、GM-CSF依存性メカニズムを通じて骨髄系細胞の産生を促進し、同時にTリンパ球の産生を抑制することを明らかにしました。これらの発見は胸腺生物学の理解を深めるだけでなく、全身性炎症による免疫システムの変化に対処するための新たな潜在的治療標的を提供しています。
研究のハイライトTL1AとIL-18の協調作用の初めての解明
研究は初めて、TL1AとIL-18がどのようにGM-CSFを介して胸腺骨髄系細胞の産生を調節するかを明らかにし、新たな知見を提供しました。
ユニークな胸腺骨髄系細胞産生経路
遺伝子追跡モデルを通じて、胸腺に独立した骨髄系細胞産生経路が存在することを確認し、胸腺機能の研究進展を推進しました。
包括的な機能評価
研究は、TL1AとIL-18誘導胸腺好中球の機能を様々な側面から評価し、免疫系におけるその重要な役割を検証しました。
結論研究は、TL1AとIL-18が協調して急性胸腺萎縮を促進し、NotchとGM-CSFシグナル経路の制御下で胸腺外骨髄系細胞の産生を推進することを示しました。この発見は全身性炎症が胸腺に与える深遠な影響を理解するための新たな視点を提供し、同時に可能な治療標的を指摘しており、患者の免疫システム機能と健康状態の改善に貢献する可能性があります。
さらなる研究が必要な問題胸腺好中球の組織特異的機能
胸腺好中球が組織特異的機能、特に胸腺リモデリングと免疫調節における具体的な役割について、さらなる研究が必要です。
抗TL1AおよびIL-18治療の潜在的可能性
抗TL1AおよびIL-18治療が臨床的に胸腺萎縮を効果的に予防または逆転させ、免疫システム機能を向上させることができるかどうか、さらなる研究が必要です。
結語本研究は胸腺の発達と機能メカニズムの解明に重要な貢献をしただけでなく、全身性炎症治療に革新的な視点と潜在的な解決策を提供し、重要な科学的および臨床的応用価値を持っています。