糖質コルチコイド受容体-CCR8軸を介した骨髄T細胞隔離の標的化は、頭蓋内がんにおける抗腫瘍T細胞の浸潤を促進する

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脳腫瘍 抗腫瘍免疫 T細胞再分布 糖質コルチコイド受容体 CCR8

糖質コルチコイド受容体-CCRX軸を介した骨髄T細胞捕捉に着目した研究で、頭蓋内癌における抗腫瘍T細胞の浸潤を促進

背景紹介

脳腫瘍、特に膠芽腫（Glioblastomas、略してGBM）は、免疫チェックポイント阻害療法（Immune Checkpoint Blockade Therapy）に対して顕著な抵抗性を示し、その一因として腫瘍内のT細胞浸潤が制限されていることが挙げられます。膠芽腫は成人の原発性悪性脳腫瘍の50%を占め、患者の平均生存期間は15ヶ月未満で、再発率は90%を超えます。研究によると、GBM患者の全身性T細胞の数と機能が低下しており、これらの腫瘍が免疫チェックポイント阻害療法に対して反応が悪い原因となっています。さらに、多くのT細胞が癌患者の骨髄に捕捉され、腫瘍誘導性のスフィンゴシン1リン酸受容体1（Sphingosine 1 Phosphate Receptor 1、略してS1P1）がT細胞表面から消失することを伴っています。

研究の出典

この研究は蘇州大学、蘇州大学第三附属病院、放射線医学・防護国家重点実験室、およびイタリアのローマ大学トルベルガータ校（University of Rome “Tor Vergata”）との共同研究で行われ、主要な著者にはJia Zhang、Yuzhu Shi、Xiaotong Xueらが含まれ、2024年6月に「Cellular & Molecular Immunology」誌に発表されました。

研究プロセス

ワークフロー：

  1. 実験モデルの確立：C57BL/6マウスの脳にGL261グリオーマ細胞を注入し、マウスグリオーマモデルを確立しました。さらに、C57BL/6マウスの脳にAT3乳癌細胞を注入し、腫瘍タイプが胸腺と脾臓に与える影響の特異性を研究しました。
  2. T細胞捕捉の評価：フローサイトメトリー分析と定量的な胸腺細胞およびT細胞の胸腺、脾臓、骨髄（BM）における数の変化を通じて、腫瘍が全身性免疫抑制に与える影響を評価しました。
  3. 糖質コルチコイドの作用：副腎摘出術（Adrenalectomy、略してADX）と11ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤Metyraponeの処理を通じて、糖質コルチコイド（Glucocorticoid、略してGC）のT細胞再分布における役割を研究しました。同時に、糖質コルチコイド受容体（GR）拮抗剤RU486とAL 082D06を使用して、GCがGRを介してT細胞捕捉を誘導するメカニズムを評価しました。
  4. GRの作用経路研究：マウスのT細胞特異的GR条件付きノックアウトモデル（GR CKOマウス）と化学誘導剤CCL1/CCR8（拮抗剤R243）のブロック実験を通じて、GR-CCR8軸のT細胞再分布と抗腫瘍免疫における役割をさらに検証しました。

実験方法の詳細説明：

  1. モデル作成と細胞注入：麻酔下で、定位固定装置を使用して腫瘍細胞をマウスの脳に注入しました。注入位置は正中線から2mm、頭蓋表面から4mmの深さで、1回の注入につき1x10^4個のGL261またはAT3細胞を注入しました。
  2. 骨髄と脾臓細胞の分析：フローサイトメトリーを用いてマウスの胸腺、脾臓、BMにおける免疫細胞を分析しました。主にT細胞、B細胞、単球、マクロファージ、好中球の数と機能を含みます。
  3. 薬物処理：Metyraponeを使用して11ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性を抑制し、腫瘍移植の前日から飲料水に800 μg/mlを添加しました。RU486とAL 082D06をGR拮抗剤として使用し、2日おきに5mg/kgを腹腔内注射し、腫瘍移植後に開始しました。

研究結果：

  1. 全身性免疫抑制効果：GL261とAT3細胞を注入されたマウスの胸腺と脾臓が縮小し、T細胞が著しく減少しました。これは腫瘍が全身性免疫抑制を引き起こしたことを示しています。特に、CD4+およびCD8+ T細胞が骨髄で著しく増加したことが観察され、腫瘍がT細胞の捕捉を誘導したことを示しています。
  2. 糖質コルチコイドを介したT細胞の再分布：脳腫瘍マウスの血漿中の糖質コルチコイドレベルが著しく上昇しました。副腎摘出マウスでは、T細胞が脾臓で減少せず、骨髄でも蓄積しませんでした。同時に、腫瘍の成長が抑制され、腫瘍内のT細胞浸潤が増加しました。
  3. GRシグナル経路の重要性：T細胞特異的GRノックアウトマウスでは、腫瘍細胞注入後、骨髄T細胞の増加が見られず、腫瘍浸潤T細胞数が増加し、抗腫瘍免疫応答が著しく改善されました。
  4. CCR8のT細胞捕捉における役割：研究では、CCL1とCCL8の発現が腫瘍進行期間中に骨髄で著しく上昇し、化学誘導剤R243によって抑制されることが発見されました。これにより、腫瘍誘導性のT細胞捕捉と腫瘍成長が阻止されました。

結論と価値

  1. 科学的価値：研究は糖質コルチコイド-CCR8軸が骨髄T細胞捕捉と抗腫瘍免疫において重要な役割を果たすことを明らかにし、脳腫瘍の免疫回避メカニズムをより深く理解するための重要な手がかりを提供しました。
  2. 応用価値：この発見は、糖質コルチコイド受容体とCCR8を標的とした免疫療法の新しいアプローチを提供し、T細胞の骨髄捕捉を阻止することで抗脳腫瘍効果を高める可能性があります。