オランダ薬理遺伝学ワーキンググループの抗てんかん薬CYP2C9、HLA-AおよびHLA-B遺伝子-薬物相互作用ガイドライン

背景紹介

薬理遺伝学（Pharmacogenetics, PGx）は遺伝子変異が個人の薬物反応にどのように影響するかを研究し、これらの知識を利用して薬物選択と用量を指導し、薬物療法を最適化し、薬物有害反応を予防し、より安全でより費用対効果の高い薬物療法効果を達成することを目的としています。薬理遺伝学は世界中の医療分野で広く認識されていますが、日常の臨床実践での応用にはまだ課題があります。

臨床医師が薬理遺伝学を実施するのを支援するために、オランダ王立薬剤師協会（KNMP）は2005年にオランダ薬理遺伝学ワーキンググループ（DPWG）を設立しました。DPWGの目標は、系統的な文献レビューに基づいて薬理遺伝学に基づく用量推奨を開発し、これらの推奨をコンピュータ化された薬物処方、調剤、および自動化された薬物モニタリングシステムに統合することです。DPWGガイドラインの二重の目的は、PGx検査結果を予測表現型に変換するために必要な情報を提供し、ローカルな臨床意思決定支援システムで治療推奨をプログラムするためのガイダンスを提供することです。

論文概要

この論文は、Lisanne E. N. Manson、Marga Nijenhuis、Bianca Soreeらの著者によって書かれ、それぞれライデン大学医療センター、オランダ王立薬剤師協会、グローニンゲン大学など複数の機関に所属しています。この論文は2024年4月3日に「European Journal of Human Genetics」でオンライン発表され、抗てんかん薬に関連する遺伝子-薬物相互作用、特にCYP2C9遺伝子とフェニトイン、HLA-A遺伝子とカルバマゼピン、およびHLA-B遺伝子とカルバマゼピン、ラモトリギン、オクスカルバゼピンおよびフェニトインの相互作用を紹介することを目的としています。

研究詳細

ワークフロー

研究はシステマティックレビュー方法を採用し、CYP2C9、HLA-AおよびHLA-B遺伝子と抗てんかん薬の間の遺伝子-薬物相互作用をレビューし、薬物療法の推奨を提案しました。

まず、研究者はこれらの遺伝子と薬物の背景知識をレビューしました。CYP2C9遺伝子は主にフェニトインの代謝に影響を与え、HLA-AとHLA-Bアレルはカルバマゼピン、ラモトリギン、オクスカルバゼピンおよびフェニトインに関連する皮膚有害反応に関連しています。特にHLA-B*15:02キャリアは、これらの薬物を使用する際により高い重度の皮膚有害反応のリスクに直面しています。

研究は系統的な文献検索を通じて関連する遺伝子-薬物相互作用の証拠をレビューし、薬物療法の推奨について詳細に記述しました。レビューのプロセスには文献のスクリーニング、要約の整理、推奨意見の作成が含まれ、すべての文献評価と臨床的関連性のスコアリングはDPWGメンバーによる集団討議で決定されました。

主な結果

CYP2C9とフェニトイン：

研究はCYP2C9遺伝子の多型性が酵素活性の低下を引き起こし、それによってフェニトインの血漿濃度を増加させ、さらに有害反応のリスクを増加させる可能性があることを発見しました。例えば、CYP2C9*1/*3、*1/*2、*2/*2、*2/*3および*3/*3などの遺伝子型はすべてフェニトインの有害反応の増加を示しました。したがって、これらの変異遺伝子型グループに対して、DPWGは1日用量を減少させ、それぞれ標準用量の70-75%または40-50%を採用することを推奨しています。

HLAと抗てんかん薬：

HLA-B*15:02などのHLA遺伝子の特定のアレルは、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギンおよびオクスカルバゼピンによって引き起こされるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死融解症（TEN）などの重症薬物有害反応の顕著な増加と関連しています。このような反応は通常、投薬後の最初の3ヶ月以内に発生します。したがって、DPWGはHLA-B*15:02キャリアの患者に対して、可能な場合は代替薬を選択することを推奨しています。HLA-A*31:01およびHLA-B*15:11アレルのキャリアについても、薬物使用と有害反応のリスクを比較検討し、できる限り代替薬を選択すべきです。

カルバマゼピン、オクスカルバゼピンおよびラモトリギン：

HLA-B*15:02キャリアの患者では、カルバマゼピンがSJS/TENを引き起こすリスクが顕著に増加し、他の3つの抗てんかん薬よりも10倍高くなります。そのため、DPWGはこのような患者でのカルバマゼピンの使用を強く回避することを推奨しています。同様に、ラモトリギンとオクスカルバゼピンも皮膚有害反応のリスクを増加させますが、その程度はカルバマゼピンよりも小さいです。したがって、避けられない場合は、直ちに患者に発疹を報告するよう注意を促すべきです。

研究の意義

DPWGのこのガイドラインは、システマティックレビューと集団討議を通じて、遺伝子-薬物相互作用に基づく個別化された薬物療法の推奨を提案し、薬物有害反応を予防することで薬物療法の安全性と有効性を向上させることを目的としています。その臨床的意義は以下の通りです： 1. 臨床薬物使用の安全性向上：個別化された遺伝子検査によって薬物選択と用量調整を指導し、薬物有害反応のリスクを低減します。 2. 臨床医師への指導：具体的な薬物療法の推奨と臨床意思決定支援システムのテキストを提供し、遺伝学的検査結果の解釈と応用をより便利にします。 3. 薬物モニタリングシステムの改善促進：個別化された薬物使用の推奨をコンピュータ化された処方システムに統合し、自動化された薬物モニタリングのレベルを向上させます。

研究のハイライト

1. 証拠の堅実性：研究は多数の文献の系統的レビューを通じて、すべての推奨が堅実な理論的および実証的基礎を持つことを確保しています。
2. 実用性の高さ：DPWGの推奨は非常に高い臨床操作性を持ち、具体的な電子処方システムのポップアップまたは参照テキストを提供し、医師と薬剤師が実際の操作で適用しやすくしています。
3. 個別化された薬物使用：遺伝子検査を通じて個別化された薬物選択と用量調整を指導し、効果を高めると同時に、有害反応を最小限に抑えます。

価値と意義

この研究を通じて、DPWGは科学的かつ実践的な薬理遺伝学ガイダンスを提供し、臨床医師が個人の遺伝情報をよりよく理解し適用して、薬物療法を最適化し、患者の薬物使用の安全性と治療効果を向上させるのを支援しています。この研究は臨床実践に重要な意義を持つだけでなく、将来の薬理遺伝学研究と臨床ガイドラインの策定にも貴重な参考を提供しています。

結論

オランダ薬理遺伝学ワーキンググループは、系統的な研究と多分野の協力を通じて、抗てんかん薬の遺伝子-薬物相互作用に関する詳細なガイドラインを提案しました。これらのガイドラインは薬物有害反応の予防に役立つだけでなく、薬物療法の安全性と有効性を向上させ、さらに薬物遺伝学の臨床実践での応用を推進し、個別化医療の発展に重要な支援を提供しています。