阿尔茨海默病遗传风险的级联效应

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阿尔茨海默病 APOE 多基因风险 纵向进展 生物标志物

阿尔茨海默症遗传风险研究的级联模式

背景与研究动机

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种进展缓慢的神经退行性疾病，主要特征在于两个病理特征的积累：淀粉样斑块和磷酸化tau神经纤维缠结。这些病理特征通常在记忆丧失和执行功能下降之前的多年内就已存在。淀粉样斑块通常在阿尔茨海默症临床症状出现前约20年开始积累，而tau缠结的空间分布更为贴近报告的认知缺陷和神经退行性病变。

近年来，基于阿尔茨海默症生物标志物进展的一系列理论框架已被提出。这些框架中，基于“淀粉样亚硝基框架”（Amyloid-Tau-Neurodegeneration，ATN）的模型尤为引人注目。在该模型中，AD的进展按照淀粉样物质（A）、tau蛋白（T）和神经退行（N）的顺序依次发生，每一个标志物可以是阳性（+）或阴性（-）。

基因全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）揭示了大约90个参与晚发性阿尔茨海默症发展的基因位点。然而，到目前为止尚不清楚这些基因在不同疾病阶段中的贡献是否均等，抑或展现出阶段依赖性效应。因此，本研究旨在探讨阿尔茨海默症的遗传风险在疾病进展的不同阶段是否具有差异。

研究来源

本文的研究由诸多机构的学者联合完成，具体包括： - University College London（UCL）的多名学者； - University of Southern California的研究人员。

本文发表于2024年5月31日，并在《Brain》杂志上发表（DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awae176）。

研究流程与方法

本文研究基因风险与AD病程进展的关系。为了探讨这种关系，研究者从ADNI数据库中获取了包含淀粉样物质和tau蛋白生物标志物信息的纵向数据，应用Cox比例风险模型进行分析。

研究包含两个主要步骤：

步骤1：分析从A-T- 到 A+T- 的转换

这个分析基于312名最初为A-T-的参与者数据，这些人都有基因信息和生物标志物。在这312名参与者中，有65名后来转化为A+T-。使用Cox比例风险模型估算APOE和多基因风险评分（Polygenic Risk Scores，PRS，排除APOE）的贡献。

主要发现：

  • APOE-e4等位基因负担显著影响从A-T-到A+T-的转换 (HR = 2.88, 95% CI: 1.70–4.89, p < 0.001)。
  • PRS对该转换无显著影响 (HR = 1.09, 95% CI: 0.84–1.42, p = 0.53)。

步骤2：分析从A+T- 到 A+T+ 的转换

这个分析包含290名A+T-的参与者数据，其中45人在随后的数据采集中转化为A+T+。同样应用Cox模型，调整年龄、性别、教育年限等变量的影响，估算APOE和PRS的贡献。

主要发现：

  • APOE-e4等位基因负担对从A+T-到A+T+的转换贡献较低(HR = 1.62, 95% CI: 1.05–2.51, p = 0.031)。
  • PRS对这一过程的贡献较大(HR = 1.73, 95% CI: 1.27–2.36, p < 0.001)。

研究结论

这项研究清楚地表明，晚发性阿尔茨海默症的遗传风险在疾病发展阶段上具有差异化影响。APOE-e4等位基因主要促进了淀粉样物质的早期积累，而多基因风险则在tau病理发展中起到更显著的作用。这一发现不仅有望促进对阿尔茨海默症分子机制的理解，还为精准医疗干预提供了潜在的窗口。

研究亮点

  • 差异化的基因影响：本研究首次明确了AD的遗传风险并非在所有疾病阶段均等，而是表现出阶段依赖性。
  • 多基因风险的具体贡献：既有研究中基因风险常被视为恒定不变的因素，这项研究打破了这一看法，展示了多基因风险在tau相关病理阶段的显著影响。
  • 教育背景的保护作用：数据显示，高教育程度在A+T-阶段对进展为A+T+具有保护作用，提示非遗传因素在AD进程中的复杂角色。

其他有价值的信息

本研究也进行了多个敏感性分析，包括放宽进展定义、调整生物标志物阈值、仅使用PET或CSF生物标志物以及应用不同的PRS来源。结果显示，尽管样本量有所减少，但这些敏感性分析的结果与主分析一致，进一步验证了研究结论的可靠性。

研究意义

这项研究在遗传风险的阶段依赖性理解方面，向前迈出了重要一步。基于这些发现，可以预见到个性化治疗和针对具体阶段的介入措施将为阿尔茨海默症的治疗提供新的方向。这不仅能够深化对罹患机制的理解，还有助于提升精准医疗的实效性。

通过本文的结果，研究者们呼吁进一步的研究，以拓展对不同病理阶段的基因和非基因因素作用的认知，尤其是需要更多纵向大样本研究以确认这些关键发现。

这项工作为探索阿尔茨海默症的复杂病理学提供了令人兴奋的新视角，推动了针对不同疾病阶段进行精准干预的研究潮流。