干细胞移植延长自然衰老食蟹猴的生殖寿命

研究背景

卵巢是女性生殖和健康的关键器官，负责产生卵母细胞和分泌性激素。随着年龄增长，卵巢储备逐渐下降，最终导致绝经，带来多种健康问题，例如骨质疏松、心血管疾病和神经退行性疾病。尽管激素替代疗法（HRT）通常用于缓解绝经症状，但其长期使用可能带来一系列健康风险，如冠心病、侵袭性乳腺癌和中风风险增加。因此，科学家们寻求一种安全、有效的替代方法，以延缓卵巢自然衰老。

近年来，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，简称MSC）疗法在恢复动物模型及早衰女性卵巢功能方面取得了一定成功。然而，现有研究主要集中在早期卵巢功能不全的治疗，对于正常老龄卵巢是否可以通过MSC移植获得改善的效果，仍缺乏研究。此外，MSC的异体移植可能受到来源限制和细胞异质性的影响。为此，本研究引入了一种新型的干细胞——由人胚胎干细胞衍生的MSC样细胞（简称M细胞），并在自然老龄食蟹猴（Macaca fascicularis）模型中检验了其在延缓卵巢衰老方面的疗效和机制。

研究来源

本研究由Yan Long、Wan Tu等研究人员组成的团队开展，他们隶属于中国科学院等多家中国科研机构。该论文发表于2024年，由《Cell Discovery》期刊在线发布，提供了关于干细胞移植延缓卵巢衰老的最新研究成果。

研究流程

中国女性卵巢储备分析

为深入了解中国女性的卵巢储备状况，研究团队对年龄介于35至52岁的26名中国女性的28个卵巢样本进行了定量形态学研究。这些样本通过系统随机采样切片并进行染色和扫描，以计数卵巢中的卵泡数量。结果显示，随着年龄增长，卵巢中的原始卵泡数量显著减少，但在更年期卵巢中依然保留了一部分原始卵泡，具有潜在的发育活性。此外，研究还表明，卵巢纤维化程度随着年龄的增长显著增加，反映出卵巢微环境的恶化。

M细胞移植实验

在本研究中，团队选择了10只年龄在18至23岁之间的食蟹猴，它们正处于更年期阶段，表现出月经不规律、卵巢体积减小和性激素水平下降等衰老特征。研究团队将这些猴子分为实验组（7只）和对照组（3只），并分别注射M细胞或生理盐水至双侧卵巢。此后进行了长达8个月的随访，主要监测猴子的健康状况、卵巢和子宫的形态变化、性激素水平以及生殖能力。

在移植实验过程中，团队通过超声波和生物化学分析方法观察了卵巢和子宫的形态变化、内膜厚度以及雌激素和孕激素水平的变化。结果表明，M细胞移植能够显著增大卵巢直径和子宫内膜厚度，同时提高性激素的分泌水平。移植后六个月，实验组猴子的血清雌激素水平显著高于对照组，而孕激素水平在大多数实验组猴子中也保持较高水平。

生殖寿命的延长

为进一步检验M细胞移植对生殖功能的改善，研究团队通过超排卵技术和自然交配对猴子的生育能力进行了评估。结果显示，对照组的猴子未能获得任何卵母细胞，而实验组的猴子共获得了51个卵母细胞，其中部分能够受精并发育至囊胚阶段。此外，在自然交配中，一只实验组猴子成功怀孕并产下健康的幼猴，这一成功案例为M细胞移植的实际应用提供了宝贵的支持。

转录组分析揭示分子机制

为揭示M细胞移植恢复卵巢功能的潜在机制，研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了实验组和对照组猴子卵巢组织的转录组变化。结果显示，M细胞移植后，颗粒细胞（Granulosa Cells，简称GCs）和基质细胞的增殖增加，血管生成活性也显著提升。同时，实验组猴子卵巢组织中的炎症反应和纤维化程度明显降低，表明M细胞移植改善了卵巢的微环境。

进一步分析显示，GCs中的PPARG、PRDX4和RDX等基因表达显著上调，分别与抗炎、抗氧化和增殖有关。而在基质细胞中，PPARG、NFKB1和HSF1等基因的上调则有助于促进伤口愈合和提高氧气反应能力。这些基因调控网络的变化为MSC样细胞移植在改善卵巢功能方面的分子机制提供了证据。

体外实验验证

为验证M细胞在体外的抗衰老作用，研究团队将老化的KGN细胞（一种人颗粒细胞肿瘤细胞系）与MSC样细胞共同培养。实验结果显示，M细胞能够显著降低老化KGN细胞的氧化损伤和凋亡比例，并显著上调PPARG、PRDX4和RDX的表达，抑制衰老标志物和炎症因子的产生。这些结果表明，MSC样细胞能够通过调节卵巢微环境中的关键因子，减缓颗粒细胞的老化过程，从而改善卵巢功能。

研究结论

本研究首次揭示了M细胞在延缓卵巢自然衰老和延长生殖寿命方面的显著效果。通过在自然衰老的食蟹猴模型中进行移植实验，研究表明M细胞能够显著减缓卵巢的纤维化和炎症反应，促进卵泡发育和性激素分泌，并成功提高了猴子的生育能力。此外，通过转录组分析和体外功能验证，研究团队明确了PPARG、PRDX4和RDX等基因在改善卵巢微环境方面的重要作用。

研究的意义与价值

该研究不仅为干细胞疗法提供了新的方向，还为女性生殖衰老的治疗带来了希望。未来，M细胞移植有望成为延缓女性卵巢衰老、改善更年期健康的重要策略。通过本研究，科学家们获得了关于卵巢衰老机制的宝贵见解，特别是细胞微环境在衰老过程中的关键作用，为后续临床研究打下了坚实的基础。

MSC样细胞移植的成功为改善女性生殖健康和延长生殖寿命带来了潜在的临床应用前景，推动了干细胞技术在抗衰老和再生医学领域的发展。