SARS-CoV-2的持续进化驱动其逃逸mRNA疫苗诱导的体液免疫
SARS-CoV-2的持续进化驱动其逃逸mRNA疫苗诱导的体液免疫
学术背景
自2019年底SARS-CoV-2病毒首次出现以来，该病毒经历了持续的进化，产生了多个变异株。这些变异株通过突变增强了其传播能力和免疫逃逸能力，尤其是针对疫苗诱导的体液免疫。尽管mRNA疫苗在预防COVID-19感染、住院和死亡方面表现出显著效果，但随着Omicron等变异株的出现，疫苗的有效性逐渐减弱。为了应对这一挑战，研究人员不断更新疫苗配方，但病毒的快速进化仍然对疫苗的有效性构成威胁。
本文由Alex L. Roederer、Yi Cao、Kerri St. Denis等来自Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard的研究团队撰写，于2024年12月17日发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。研究旨在探讨SARS-CoV-2的持续进化如何影响mRNA疫苗诱导的体液免疫，并评估更新后的疫苗对变异株的中和能力。
研究流程
1. 构建假病毒库
研究团队构建了一个包含131个单个突变的假病毒库，这些突变涵盖了50个SARS-CoV-2变异株。假病毒通过将SARS-CoV-2的刺突蛋白（Spike protein）表达在慢病毒颗粒上，并编码荧光素酶报告基因。这些假病毒用于评估疫苗诱导的抗体对不同突变的中和能力。
2. 中和实验
研究团队对20名未感染过COVID-19的疫苗接种者（接种了两剂mRNA疫苗）和22名接种了第三剂mRNA疫苗的疫苗接种者进行了中和实验。实验通过将假病毒与血清混合，然后加入表达ACE2的靶细胞，测量荧光素酶活性来评估中和效果。
3. ACE2结合实验
为了评估不同突变对ACE2结合能力的影响，研究团队对220个刺突蛋白表达构建体进行了重组ACE2结合实验。通过流式细胞术测量ACE2与刺突蛋白的结合强度。
4. 数据分析
研究团队使用高通量中和实验和ACE2结合实验的数据，分析了不同突变对疫苗诱导的体液免疫的逃逸能力，并探讨了突变对ACE2结合和病毒感染效率的影响。
主要结果
1. 初级疫苗接种揭示突变景观中的脆弱区域
初级疫苗接种者的血清对Wuhan假病毒表现出高中和能力，但对多个单个突变表现出显著的逃逸，尤其是在N端结构域（NTD）和受体结合域（RBD）区域。大多数逃逸突变降低了ACE2结合能力，表明病毒在逃逸免疫和受体结合之间存在权衡。
2. mRNA加强疫苗接种显著增强对SARS-CoV-2突变株的中和能力
第三剂mRNA疫苗显著增强了对大多数突变株的中和能力，尤其是对Delta变异株之前的突变。然而，仍有部分突变（如P26S、Y453F、V1176F和M1229I）能够显著逃逸加强疫苗接种者的血清。
3. 个体Omicron突变揭示mRNA加强疫苗接种后的免疫逃逸
Omicron变异株的多个突变（如V445P、N460K和F486P）表现出显著的逃逸能力，尽管这些突变也降低了ACE2结合能力。这表明病毒在逃逸免疫和受体结合之间存在复杂的平衡。
4. 变异特异性疫苗显著提高中和广度
针对XBB.1.5变异株的更新疫苗显著提高了对大多数变异株的中和能力，但对JN.1、KP.2和KP.3变异株的中和能力仍然有限。这表明SARS-CoV-2的持续进化仍然对疫苗的有效性构成挑战。
结论
研究表明，尽管mRNA疫苗在预防COVID-19方面取得了显著成效，但SARS-CoV-2的持续进化使其能够逃逸疫苗诱导的体液免疫。更新后的疫苗（如XBB.1.5疫苗）显著提高了对大多数变异株的中和能力，但对最新变异株（如JN.1、KP.2和KP.3）的中和能力仍然有限。研究强调了持续监测病毒进化并开发能够诱导广泛中和抗体的疫苗的重要性。
研究亮点
- 全面评估突变对疫苗免疫逃逸的影响：研究构建了一个包含131个单个突变的假病毒库，全面评估了不同突变对疫苗诱导的体液免疫的逃逸能力。
- 揭示病毒进化与免疫逃逸的复杂关系：研究发现，病毒在逃逸免疫和受体结合之间存在复杂的平衡，部分突变在逃逸免疫的同时降低了ACE2结合能力。
- 更新疫苗的有效性评估：研究评估了更新后的疫苗（如XBB.1.5疫苗）对最新变异株的中和能力，发现其对大多数变异株有效，但对最新变异株的中和能力仍然有限。
研究意义
本研究为理解SARS-CoV-2的持续进化及其对疫苗有效性的影响提供了重要见解。研究结果强调了开发能够诱导广泛中和抗体的疫苗的重要性，并为未来疫苗设计和更新提供了科学依据。