癌症患者出血事件的发病率、风险因素及预后影响：一项前瞻性队列研究

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癌症患者出血风险的发病率、危险因素及预后影响：基于维也纳癌症、血栓和出血研究的前瞻性队列研究综述

学术背景与研究动机

癌症患者常伴随血栓和止血功能紊乱（hemostatic dysregulation），但相关研究数据主要集中在癌症相关静脉血栓栓塞（cancer-associated venous thromboembolism，VTE），而关于出血事件的数据较为稀缺。由于出血事件在临床上的潜在危害性，如死亡风险的明显增加，深入理解其风险因素及临床模式对临床决策具有重要意义。此外，抗凝治疗作为预防和治疗VTE的重要手段，提高了癌症患者的出血风险，进一步使得全方位评估血栓与出血的风险成为必要。现有血栓和出血风险评估工具多基于非癌症人群，无法为癌症患者提供准确的预测模型。

为填补这一数据空白，研究团队基于“维也纳癌症、血栓和出血研究”（Vienna Cancer, Thrombosis, and Bleeding Study，Cat-Bled Study）进行了一项前瞻性观察性研究，旨在系统性描述癌症患者中出血事件的模式、发病率、相关风险因素以及其对患者预后的影响。

论文的来源与作者信息

本文由Cornelia Englisch、Florian Moik等学者撰写，他们来自奥地利维也纳大学医学部的血液学、止血学和肿瘤学研究部门。论文发表在2024年11月28日出版的《Blood》期刊的第144卷第22期中。

研究设计与方法

研究流程

研究设计为单中心前瞻性队列研究，数据来源于2019年7月至2022年12月期间的Cat-Bled Study。研究对象为开始全身抗癌治疗的癌症患者（包括新诊断患者或复发/进展患者），共纳入791名患者。

研究采用标准化面谈、问卷调查及电子病历审查等多种方式对患者进行随访，最长随访时间为两年。重点分析第一次发生的显著临床意义的出血（Clinically Relevant Bleeding，CRB），其中包括主要出血（Major Bleeding，MB）和临床相关非主要出血（Clinically Relevant Non-major Bleeding，CRNMB）。所有出血事件由独立委员会采用国际血栓与止血协会（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）的标准分类进行判定。

数据统计分析

研究采用竞争风险分析计算出血事件的累积发病率，并使用Fine-Grey比例亚分布风险回归模型（Proportional Subdistribution Hazard Model）评估风险因素。此外，使用Cox多状态模型量化CRB事件对死亡风险的影响。

主要研究结果

发病率与患者特征

研究共纳入791例患者，中位年龄为63岁，48%为女性。其中，65.5%的患者患有IV期晚期癌症，癌症类型包括肺癌（23.6%）、头颈部癌症（11.1%）和胰腺癌（10.4%）。120例患者（15.2%）接受治疗性抗凝，124例患者（15.7%）使用抗血小板药物。

整个研究队列的CRB累积发病率为6个月9.8%、12个月16.6%、24个月23.9%。MB的12个月累积发病率为9.1%，CRNMB为10.0%。不使用抗凝的患者CRB的12个月累积发病率为14.4%，高于接受治疗性抗凝的患者（11.6%）。头颈部癌症患者的CRB风险最高。

出血事件的临床特征

194次CRB事件中，30.0%与肿瘤相关，46%为胃肠道出血，11.5%发生于泌尿生殖系统，5.0%为颅内出血。值得注意的是，”肿瘤相关出血”被定义为出血部位即为肿瘤所在部位，为研究首次提出的现象分类，其中以口咽部和肺部出血最为常见。此类别的出血尚无国际公认标准，研究呼吁对此现象进行进一步定义。

风险因素

研究发现，无抗凝治疗的患者中，以下因素与较高的出血风险相关：

  1. 患头颈部癌的患者CRB风险显著升高（HR=2.38）。
  2. 血红蛋白水平低于10 g/dL（HR=0.88），或白蛋白低于35 g/L（HR=0.95）显著增加出血风险。
  3. 同时存在低血红蛋白和低白蛋白的患者，6个月CRB累积发病率高达25.5%。

值得注意的是，肿瘤分期IV期并未显示明显的出血风险升高，这与既往研究存在差异。

出血事件对预后的影响

CRB患者的总死亡风险显著升高（HR=5.80），并且CRB的发生与短期及长期全因死亡风险增加密切相关。7例致命性出血事件中，6例患者未接受抗凝治疗，其CRB的致死率为6.3%，MB的致死率为13.9%。

研究意义与价值

该研究首次系统性地披露了癌症患者中出血事件的模式及其对预后的显著影响。以下内容尤为重要：

  1. 科学价值：研究首次提出“肿瘤相关出血”的概念，并对其进行量化和分类，未来可能成为相关领域的重要研究方向。
  2. 临床应用价值：研究引入了血红蛋白和白蛋白水平作为潜在生物标志物，为未来开发癌症患者出血风险评估工具提供了方向。
  3. 个性化治疗的指导：研究结果提示医疗人员需更关注头颈部癌症患者，以及血红蛋白和白蛋白水平偏低的患者。

研究局限与未来方向

本研究也存在一定局限性，比如单中心设计限制了对其他癌症治疗方案（如手术、放疗）的广泛适用性。此外，不同癌症类型的亚组样本量偏小，可能限制了特定癌种的深入分析。

未来的研究方向包括：进一步验证血红蛋白和白蛋白作为生物标志物的独立预测能力；制定针对肿瘤相关出血的国际标准定义；并开发更加精准的模型平衡癌症患者血栓与出血的风险，从而优化个性化治疗决策。

结论

本研究全面揭示了癌症患者出血风险的复杂性，并明确其显著的预后影响。这不仅为相关领域的基础与转化研究奠定了关键基础，同时为改善癌症患者的临床管理提供了宝贵的洞见。