Sirt1对胃癌中H19-糖酵解-组蛋白乳酸化正反馈环的脱乳酸化作用

2025-01-11 Sat
学术背景与问题提出胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球范围内最常见的癌症之一，2020年约有110万例新发病例。尽管早期检测、手术技术和肿瘤学的进步使得胃癌的死亡率有所下降，但晚期或转移性胃癌的治疗仍然面临巨大挑战。近年来，癌症代谢重编程成为癌症治疗的新策略，尤其是糖酵解（glycolysis）在癌细胞中的激活。糖酵解不仅为癌细胞提供能量，还通过产生乳酸（lactate）影响表观遗传修饰，如组蛋白乳酸化（histone lactylation）。组蛋白乳酸化是一种新型的表观遗传修饰，能够通过乳酸调控基因转录，但其在胃癌中的分子机制和临床意义尚不明确。
本研究旨在探讨组蛋白乳酸化在胃癌中的作用，特别是组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）与胃癌预后的关系，并揭示SIRT1（一种去乙酰化酶）在组蛋白乳酸化中的去乳酸化功能。此外，研究还发现了一个涉及长链非编码RNA H19（lncRNA H19）、糖酵解和组蛋白乳酸化的正反馈环路，并提出了针对这一环路的新型治疗策略。
论文来源本论文由Shu Tsukihara、Yoshimitsu Akiyama等来自东京医科齿科大学（Tokyo Medical and Dental University）的研究团队撰写，并于2024年发表在《Oncogene》期刊上。论文的DOI为https://doi.org/10.1038/s41388-024-03243-6。
研究流程与结果1. 组蛋白乳酸化与胃癌预后的关系研究首先通过免疫组化（IHC）分析了101例胃癌组织样本中的组蛋白乳酸化水平。结果显示，胃癌组织中的组蛋白乳酸化水平显著高于正常胃组织，尤其是H3K18la水平与胃癌的恶性表型（如肿瘤大小、淋巴结转移等）密切相关。高H3K18la水平的胃癌患者总体生存率（OS）和无复发生存率（RFS）显著低于低H3K18la水平的患者，表明H3K18la可作为胃癌预后的独立预测因子。
2. SIRT1作为组蛋白去乳酸化酶的功能研究进一步探讨了SIRT1在组蛋白乳酸化中的作用。通过体外实验，研究团队发现SIRT1过表达能够显著降低胃癌细胞中的H3K18la水平，而SIRT1敲除则导致H3K18la水平升高。此外，SIRT1的催化活性突变体（H363Y）无法降低H3K18la水平，表明SIRT1具有去乳酸化酶的活性。研究还发现，SIRT1的去乳酸化功能依赖于NAD+的存在，进一步验证了其作为去乳酸化酶的机制。
3. H19/糖酵解/H3K18la正反馈环路的发现通过RNA测序（RNA-seq）分析，研究团队发现SIRT1过表达或葡萄糖剥夺条件下，H19的表达显著下调。H19敲除不仅降低了乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，还减少了H3K18la水平。相反，LDHA敲除也抑制了H19和H3K18la的表达，表明H19、糖酵解和H3K18la之间存在一个正反馈环路。这一环路通过H19促进糖酵解，产生大量乳酸，进而增加组蛋白乳酸化，进一步激活H19的表达。
4. 针对H19/糖酵解/H3K18la环路的治疗策略研究团队评估了糖酵解抑制剂Oxamate和SIRT1激活剂SRT2104的联合治疗效果。结果显示，低剂量的Oxamate和SRT2104联合使用能够显著抑制胃癌细胞的增殖，且对正常胃细胞的毒性较小。这一联合治疗策略通过抑制糖酵解和激活SIRT1，有效降低了H3K18la和H19的表达，从而阻断了正反馈环路。
研究结论与意义本研究首次揭示了SIRT1作为组蛋白去乳酸化酶的功能，并发现了H19/糖酵解/H3K18la正反馈环路在胃癌中的重要作用。高H3K18la水平与胃癌的恶性表型和不良预后密切相关，而SIRT1的缺失则通过激活这一正反馈环路促进了胃癌的进展。研究提出的联合治疗策略（Oxamate和SRT2104）为胃癌的治疗提供了新的思路，尤其是针对晚期或难治性胃癌患者。
研究亮点H3K18la作为胃癌预后的独立预测因子：研究发现H3K18la水平与胃癌的恶性表型和不良预后密切相关，具有重要的临床意义。
SIRT1的去乳酸化功能：首次揭示了SIRT1作为组蛋白去乳酸化酶的功能，扩展了SIRT1在表观遗传调控中的作用。
H19/糖酵解/H3K18la正反馈环路：发现了这一正反馈环路在胃癌中的关键作用，为胃癌的治疗提供了新的靶点。
联合治疗策略：低剂量的Oxamate和SRT2104联合使用能够有效抑制胃癌细胞的增殖，且对正常细胞的毒性较小，具有潜在的临床应用价值。
研究价值本研究不仅深化了对组蛋白乳酸化在胃癌中作用的理解，还为胃癌的治疗提供了新的策略。通过靶向H19/糖酵解/H3K18la正反馈环路，研究团队提出的联合治疗策略有望为胃癌患者带来更好的治疗效果，尤其是那些对现有治疗方案不敏感的患者。此外，SIRT1的去乳酸化功能的发现也为其他癌症的表观遗传调控研究提供了新的方向。