CBL0137与NKG2A阻断：一种针对MYC过表达三阴性乳腺癌的新型免疫肿瘤联合疗法

2025-01-11 Sat
三阴性乳腺癌 MYC过表达 CBL0137 NKG2A阻断免疫疗法肿瘤微环境免疫抑制
学术背景与问题提出三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌病例的15-20%。由于其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，TNBC对激素治疗和靶向HER2的疗法不敏感，主要依赖化疗。然而，TNBC的复发率和死亡率较高，尤其是年轻女性患者，且常伴随脑、肝、肺和骨的远处转移。因此，开发新的治疗策略以改善TNBC患者的预后成为迫切需求。
MYC原癌基因在超过60%的TNBC中过度表达，直接促进肿瘤细胞增殖，并通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤生长。尽管MYC是一个极具吸引力的治疗靶点，但由于其缺乏药物结合口袋，直接抑制MYC功能一直具有挑战性。因此，研究人员探索了通过间接机制抑制MYC的疗法，例如通过抑制MYC依赖的转录或诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）来增强抗肿瘤免疫反应。
论文来源与作者信息该研究由来自多个研究机构的团队合作完成，主要作者包括Prahlad V. Raninga、Biju Zeng、Davide Moi等，研究机构包括QIMR Berghofer Medical Research Institute、Peter MacCallum Cancer Centre、Children’s Cancer Institute等。论文于2024年发表在《Oncogene》期刊上，题目为《CBL0137 and NKG2A blockade: a novel immuno-oncology combination therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancers》。
研究流程与实验设计1. CBL0137对MYC高表达TNBC细胞的抑制作用研究首先评估了CBL0137（一种非基因毒性抗癌小分子）对TNBC细胞增殖的抑制作用。通过分析10种TNBC细胞系，发现CBL0137显著抑制了MYC高表达细胞系的增殖，而对MYC低表达细胞系的影响较小。进一步实验表明，CBL0137通过下调MYC及其下游靶基因的转录来抑制细胞增殖，且这种抑制作用依赖于MYC，而与NF-κB和SSRP1无关。
2. CBL0137在体内对TNBC肿瘤生长的抑制作用研究使用免疫缺陷小鼠模型（NSG小鼠）和免疫健全小鼠模型（BALB/c小鼠）评估了CBL0137的体内抗肿瘤效果。结果显示，CBL0137显著抑制了MYC高表达的MDA-MB-231 TNBC肿瘤的生长，并在免疫健全的4T1.2 TNBC模型中表现出更强的抗肿瘤效果。进一步的免疫分析表明，CBL0137通过诱导I型干扰素反应和增强肿瘤特异性免疫反应来抑制肿瘤生长。
3. CBL0137诱导免疫原性细胞死亡（ICD）研究还发现，CBL0137在体外和体内均能诱导MYC高表达TNBC细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），表现为细胞表面钙网蛋白（Calreticulin）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的表达增加。此外，CBL0137处理的肿瘤细胞能够在小鼠体内诱导部分保护性免疫反应，进一步支持了其免疫原性。
4. CBL0137与NKG2A阻断的协同作用研究发现，CBL0137治疗导致肿瘤浸润的效应T细胞和NK细胞中NKG2A的表达上调，而NKG2A的配体QA-1b在肿瘤细胞中的表达也增加。NKG2A/QA-1b轴的激活可能抑制了效应T细胞和NK细胞的活性。因此，研究进一步评估了CBL0137与抗NKG2A抗体的联合治疗效果。结果显示，联合治疗显著抑制了4T1.2肿瘤的生长，并增加了肿瘤细胞的凋亡。
主要结果与结论CBL0137通过下调MYC转录抑制TNBC细胞增殖：CBL0137显著抑制了MYC高表达TNBC细胞的增殖，且这种抑制作用依赖于MYC，而与NF-κB和SSRP1无关。
CBL0137在体内通过直接细胞毒性和免疫调节抑制肿瘤生长：CBL0137在免疫缺陷和免疫健全小鼠模型中均表现出显著的抗肿瘤效果，尤其是在免疫健全小鼠中，其抗肿瘤效果更强，表明CBL0137通过增强抗肿瘤免疫反应发挥作用。
CBL0137诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：CBL0137通过诱导ICD增强了肿瘤细胞的免疫原性，从而在小鼠体内诱导了部分保护性免疫反应。
CBL0137与NKG2A阻断的协同作用：CBL0137与抗NKG2A抗体的联合治疗显著抑制了肿瘤生长，表明NKG2A阻断可以增强CBL0137的抗肿瘤效果。
研究的科学价值与应用前景该研究为MYC高表达TNBC的治疗提供了新的思路，特别是通过CBL0137抑制MYC转录并诱导免疫原性细胞死亡，结合NKG2A阻断增强抗肿瘤免疫反应。这种联合疗法不仅具有显著的抗肿瘤效果，还为TNBC患者的免疫治疗提供了新的策略。CBL0137已进入多项临床试验，未来有望通过进一步的临床研究验证其与NKG2A阻断联合治疗的潜力。
研究亮点新颖的治疗策略：CBL0137通过抑制MYC转录和诱导ICD，结合NKG2A阻断，提供了一种新的免疫治疗组合策略。
多层次的实验验证：研究通过体外细胞实验、体内小鼠模型以及免疫分析，全面验证了CBL0137的抗肿瘤机制和效果。
潜在的临床应用价值：CBL0137与NKG2A阻断的联合治疗为TNBC患者提供了新的治疗选择，尤其是对MYC高表达的患者具有重要的临床意义。
总结该研究揭示了CBL0137通过抑制MYC转录和诱导免疫原性细胞死亡在MYC高表达TNBC中的抗肿瘤作用，并证明了其与NKG2A阻断的协同治疗效果。这一发现为TNBC的免疫治疗提供了新的思路，具有重要的科学和临床应用价值。