SIRT5-JIP4相互作用通过调节RANKL诱导的信号传导促进破骨细胞生成

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SIRT5 JIP4 破骨细胞分化 骨质疏松 RANKL MAPK

SIRT5-JIP4 相互作用通过调控 RANKL 信号传导促进破骨细胞生成

研究背景

骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨微结构破坏，导致骨折风险增加。破骨细胞（osteoclasts）是负责骨吸收的主要细胞，其过度活化是骨质疏松症等骨相关疾病的关键因素。破骨细胞的分化和功能受到多种信号通路的调控，其中 RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand）信号通路尤为重要。RANKL 通过与 RANK 受体结合，激活下游的 TRAF6、NF-κB、MAPK 等信号通路，进而调控破骨细胞的分化和功能。然而，RANKL 信号传导的具体分子机制尚未完全阐明。

近年来，研究发现 SIRT5（一种 NAD+ 依赖的赖氨酸去乙酰化酶）在多种细胞分化过程中发挥重要作用。SIRT5 主要定位于线粒体基质，通过调控线粒体代谢酶的功能影响细胞的能量代谢。鉴于破骨细胞分化是一个高能量消耗的过程，SIRT5 可能在破骨细胞生成中发挥重要作用。然而，SIRT5 在破骨细胞分化中的具体功能及其分子机制尚未被深入研究。

论文来源

这篇论文由 Kecheng Zhu、Chunxiang Sheng 等作者共同完成，研究团队来自 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌与代谢病研究所。论文于 2025 年 发表在 Cell Communication and Signaling 期刊上，题为 “The SIRT5-JIP4 interaction promotes osteoclastogenesis by modulating RANKL-induced signaling transduction”。

研究流程与结果

1. SIRT5 在破骨细胞分化中的作用

研究首先通过基因敲除小鼠模型（SIRT5−/−）研究了 SIRT5 对骨量和骨强度的影响。通过 micro-CT 分析发现，SIRT5 敲除小鼠的骨量和骨强度显著增加，尤其是骨小梁体积骨密度（trabecular bone volume density, vBMD）和皮质骨厚度（cortical thickness, Ct.Th）显著提高。进一步的生物力学测试表明，SIRT5 敲除小鼠的骨抗折能力增强。

为了确定 SIRT5 敲除对骨代谢的影响，研究团队检测了血清中的骨代谢标志物。结果显示，SIRT5 敲除小鼠的骨吸收标志物 CTX-I（C-terminal telopeptide of type I collagen）水平显著降低，而骨形成标志物 PINP（N-terminal propeptide of type I procollagen）和 OCN（osteocalcin）水平没有显著变化。这表明 SIRT5 敲除主要通过抑制骨吸收而非促进骨形成来增加骨量。

2. SIRT5 调控破骨细胞分化的分子机制

为了进一步研究 SIRT5 在破骨细胞分化中的作用，研究团队从小鼠骨髓中分离出骨髓源性巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages, BMDMs），并通过 RANKL 诱导其分化为破骨细胞。研究发现，SIRT5 的表达在破骨细胞分化过程中显著上调。通过 RNA 干扰技术敲低 SIRT5 后，破骨细胞分化相关基因（如 NFATc1、MITF、DC-STAMP、OC-STAMP、TRAP 和 CTSK）的表达显著降低，且 TRAP 阳性多核破骨细胞的数量显著减少。相反，过表达 SIRT5 则显著促进了破骨细胞的分化。

3. SIRT5 与 JIP4 的相互作用

为了揭示 SIRT5 调控破骨细胞分化的分子机制，研究团队通过免疫共沉淀（co-IP）和质谱分析（mass spectrometry, MS）鉴定了 SIRT5 的相互作用蛋白。结果显示，SIRT5 与 JIP4（JNK-interacting protein 4）在细胞质中相互作用。JIP4 是一种支架蛋白，能够调控 MAPK 信号通路的激活。研究发现，SIRT5 通过与 JIP4 相互作用，促进了 RANKL 诱导的 p38 和 JNK 磷酸化，进而调控破骨细胞的分化。

4. SIRT5 在骨质疏松治疗中的潜在应用

为了验证 SIRT5 在骨质疏松治疗中的潜在应用价值，研究团队使用 SIRT5 抑制剂 NRD167 处理卵巢切除（ovariectomized, OVX）小鼠。结果显示，NRD167 显著改善了 OVX 小鼠的骨量丢失，并降低了血清中的 CTX-I 水平。这表明抑制 SIRT5 的活性可能是一种治疗骨质疏松症的有效策略。

结论与意义

这项研究首次揭示了 SIRT5 在破骨细胞分化中的关键作用，并阐明了 SIRT5 通过与 JIP4 相互作用调控 RANKL 信号通路的分子机制。研究结果表明，SIRT5-JIP4 轴是破骨细胞分化的新型正调控因子，靶向这一轴可能为骨质疏松症的治疗提供新的策略。

研究亮点

  1. SIRT5 在破骨细胞分化中的关键作用：研究首次揭示了 SIRT5 在破骨细胞分化中的重要作用，填补了该领域的研究空白。
  2. SIRT5 与 JIP4 的相互作用：研究发现 SIRT5 通过与 JIP4 相互作用调控 MAPK 信号通路，为破骨细胞分化的分子机制提供了新的见解。
  3. SIRT5 抑制剂的治疗潜力：研究证实了 SIRT5 抑制剂 NRD167 在骨质疏松症治疗中的潜在应用价值，为开发新的治疗药物提供了理论依据。

其他有价值的信息

研究还发现，SIRT5 主要通过调控线粒体能量代谢来影响破骨细胞的分化。SIRT5 敲低导致线粒体基础代谢和 ATP 生成能力下降，而过表达 SIRT5 则显著增强了线粒体的能量代谢能力。这表明 SIRT5 在破骨细胞分化中不仅通过调控信号通路发挥作用，还通过调控能量代谢影响细胞功能。

这项研究为理解破骨细胞分化的分子机制提供了新的视角，并为骨质疏松症的治疗提供了潜在的新靶点。