跨组织转录组关联研究鉴定失眠的新易感基因
通过跨组织转录组关联研究识别失眠症的新易感基因
背景介绍
失眠症是第二常见的心理疾病，影响全球近三分之一的人口。它不仅会导致生活质量下降，还可能增加心血管疾病、代谢紊乱、情绪障碍和神经退行性疾病的风险。尽管失眠症具有显著的遗传性（遗传率约为22%-25%），但目前对其遗传机制的了解仍然有限。传统的全基因组关联研究（GWAS）虽然揭示了部分与失眠相关的基因位点，但由于其仅依赖基因型数据，可能忽略了基因表达调控对疾病风险的潜在影响。因此，研究人员希望通过结合基因表达数据和GWAS分析，利用转录组关联研究（TWAS）技术，识别新的与失眠症相关的易感基因，并为开发个性化治疗方案提供新线索。
研究来源
本论文由Li Li、Dongjin Wu、Cuiping Zhang等作者共同完成，研究团队来自厦门大学医学院附属第一医院麻醉科和厦门大学医学院。论文于2025年1月2日发表在*Journal of Neurophysiology*期刊上，题为“A Cross-Tissue Transcriptome-Wide Association Study Identifies New Susceptibility Genes for Insomnia”。
研究流程
1. 数据来源与预处理
研究团队首先从UK Biobank获取了包含462,341名欧洲参与者的失眠症GWAS汇总数据。同时，利用基因型组织表达计划（GTEx）项目提供的基因表达数据，构建了跨组织和单组织的基因表达模型。
2. 转录组关联分析（TWAS）
研究采用多组织统一分子标记测试（UTMOST）方法，结合GTEx数据和GWAS汇总统计结果，进行跨组织TWAS分析，以识别与失眠症显著相关的基因。为验证结果的可靠性，研究还使用了三种验证方法：FUSION、FOCUS和MAGMA。
- UTMOST：该方法整合了多个组织的基因表达数据，通过构建单组织和跨组织的协方差矩阵，解析基因与性状之间的关联。
- FUSION：通过预测个体基因表达水平，评估其与失眠症的关联。
- FOCUS：采用精细化映射方法，准确识别与疾病风险相关的单个基因。
- MAGMA：进行基因关联分析、基因集富集分析和组织特异性分析，揭示与疾病相关的生物通路和功能类别。
3. 条件与联合分析
研究使用FUSION软件进行了条件与联合分析，以筛选与失眠症独立相关的基因。条件分析用于识别具有独立效应的遗传变异，而联合分析则通过整合多个单核苷酸多态性（SNP）的效应，提高罕见变异的检测能力。
4. 组织与功能富集分析
通过MAGMA进行组织特异性富集分析和基因集富集分析，揭示与失眠症相关的SNPs在特定脑区（如小脑、额叶皮层、下丘脑和海马）的富集情况，并识别相关的生物通路（如SMAD2/3信号通路、突触功能和氧化应激）。
5. 孟德尔随机化分析
研究使用“TwoSampleMR”和“MendelianRandomization”R软件工具，进行两样本孟德尔随机化分析，验证重要基因与失眠症之间的因果关系。通过整合多个遗传工具变量的效应，评估基因表达与失眠症之间的因果关联。
研究结果
1. TWAS分析结果
在跨组织TWAS分析中，195个基因在FDR校正后显示出显著信号。在单组织验证中，332个基因与失眠症显著相关。最终，研究团队识别出15个候选基因，其中VRK2和MMRN1在四种方法中均显示出显著关联。
2. 组织与功能富集分析
MAGMA分析表明，失眠症相关的SNPs主要富集于小脑、额叶皮层、下丘脑和海马等脑区。功能富集分析揭示了SMAD2/3信号通路、突触功能和氧化应激在失眠症中的重要作用。
3. 条件与联合分析
条件与联合分析识别出两个与失眠症独立相关的基因位点：2p16.1（VRK2）和4q22.1（MMRN1）。这两个基因在条件分析后仍保持显著，表明它们与失眠症的关联独立于其他SNPs。
4. 孟德尔随机化分析
孟德尔随机化分析表明，VRK2基因与失眠症存在因果关系，携带VRK2基因的个体患失眠症的风险增加5%。
研究结论
本研究通过整合GWAS和基因表达数据，利用多种TWAS方法，成功识别了两个新的与失眠症相关的易感基因：VRK2和MMRN1。VRK2可能通过调控神经炎症或神经元存活影响失眠症风险，而MMRN1则可能通过参与神经血管功能对睡眠调节产生影响。研究还揭示了SMAD2/3信号通路、突触功能和氧化应激在失眠症中的关键作用。这些发现不仅为失眠症的遗传机制提供了新的见解，也为开发个性化治疗方案提供了潜在靶点。
研究亮点
- 新易感基因的发现：首次通过TWAS方法识别出VRK2和MMRN1与失眠症的关联。
- 跨组织分析的创新性：UTMOST方法的多组织整合分析提高了统计效能和基因发现的可靠性。
- 功能通路的揭示：通过功能富集分析，明确了SMAD2/3信号通路、突触功能和氧化应激在失眠症中的重要作用。
- 因果关系的验证：通过孟德尔随机化分析，首次证实了VRK2基因与失眠症的因果关系。
其他有价值的信息
研究团队指出，未来的研究需要进一步整合环境因素和基因-环境交互作用，以全面理解失眠症的发病机制。此外，由于本研究主要基于欧洲人群的GWAS数据，结果的普适性可能有限，需要在更多种族和群体中进行验证。