通过扰乱线粒体钙通道靶向急性髓性白血病干细胞
这是一篇关于急性髓系白血病(AML)干细胞研究的学术论文报告。该研究发现,针对BCL-2蛋白的venetoclax治疗在对药物敏感和耐药的AML干细胞中会引起不同的线粒体钙信号变化,从而影响其氧化磷酸化代谢和存活。
该研究旨在探索venetoclax治疗在AML干细胞中的作用机制。之前研究发现,venetoclax能够靶向氧化磷酸化代谭敏感的AML干细胞,但耐药细胞的代谢未受影响。BCL-2蛋白已知能调控胞内钙离子动力学,因此作者推测钙信号可能与venetoclax治疗反应性有关。
研究过程:
通过转录组分析,发现耐药AML细胞中钙介导信号通路显著上调。
使用单细胞转录组测序发现,钙介导信号途径在耐药患者的多个细胞亚群(原始、单核、前髓细胞)中均有上调。
测量发现,相比于敏感样本,耐药AML干细胞中基础线粒体钙水平显著升高。
在敏感AML样本中,venetoclax短期处理可引起线粒体钙过载和SERCA蛋白水平降低,继而抑制氧化磷酸化。这一效应可通过SERCA抑制剂重现。
而在耐药AML细胞中,venetoclax不会引起上述钙信号变化。相反,它们表现出较高MCU蛋白表达和对线粒体钙的依赖性。
靶向MCU(线粒体钙单离子转运体)可抑制耐药AML干细胞的氧化磷酸化和colonies形成能力。
已上市化疗药物mitoxantrone在低剂量时可抑制MCU,从而特异性清除耐药AML干细胞。
在小鼠xenograft模型中,mitoxantrone预处理能够抑制耐药AML细胞的成种植能力。
总结:
该研究发现,venetoclax对敏感和耐药AML干细胞的钙信号调控存在差异,并且揭示了线粒体钙动力学在调控AML干细胞代谢和生存中的关键作用。针对MCU的策略(如mitoxantrone)有望成为治疗venetoclax耐药AML的潜在方法。
人物机构:
研究工作由科罗拉多大学安斯胡茨分校Craig T. Jordan课题组完成。Craig T. Jordan为通讯作者。其他重要作者包括Anagha Inguva Sheth、Mark J Althoff、Hunter Tolison等。
重要意义:
阐明了钙离子动力学在调控AML干细胞代谢和生存中的作用机制。
发现耐药AML干细胞对线粒体钙具有特殊依赖性,为治疗venetoclax耐药提供新靶点。
提示已上市药物mitoxantrone在低剂量时可能作为治疗venetoclax耐药AML的辅助方案。
为AML的个体化、精准治疗提供新思路。