利福卢塞（Lifileucel）在对免疫检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者中的应用

本文是由 Adam J. Schoenfeld 及众多顶尖学者共同撰写的，发表于《Cancer Discovery》杂志2024年版，该研究基于一项在多中心进行的第二阶段临床试验，旨在评估利福卢塞（Lifileucel，LN-145）这种自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）单药疗法在对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中的疗效和安全性。

背景介绍

近年来，免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（ICI），在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显示出了显著疗效。然而，部分患者对ICI耐药，尤其是PD-L1（程序性死亡配体1）表达阴性、低肿瘤突变负荷（TMB）以及存在STK11突变的肿瘤。针对这些患者，目前尚无有效的替代治疗方法。因此，探索新的治疗策略如自体TIL细胞治疗是至关重要的。

自体TIL细胞治疗是一种利用患者自身的免疫细胞对抗肿瘤的疗法，最初在恶性黑色素瘤患者中显示了良好的效果。在非小细胞肺癌中，此疗法的可行性尚未得到充分验证。本研究旨在检验自体TIL细胞疗法在对ICI疗法不再响应的mNSCLC患者中的应用。

研究方法与流程

研究设计与参与者

该研究于2019年1月至2021年1月之间进行，纳入了39名具有既往治疗经历的mNSCLC患者。所有患者均接受了肿瘤组织切除，其中28名患者接受了符合制造规格的利福卢塞（Lifileucel）细胞治疗。这些患者平均年龄为61岁，具有良好的体能状态（ECOG-PS 0或1）。

肿瘤组织获取与TIL细胞制备

患者进行了肿瘤组织切除手术，通常为肺部切除。切除后的肿瘤组织被送至统一的GMP（良好生产规范）设施进行TIL细胞的体外扩增，每次治疗端需要约22天。患者随后接受了准备性低毒化疗（NMA-LD）后，随后进行一次性TIL细胞输注。

治疗实施与安全性

治疗过程中未发生与手术相关的无法控制的不良事件。化疗引起的主要毒副作用为白细胞减少、血小板减少等，大部分在2周内恢复。在28名接受治疗的患者中，有两人因治疗相关的不良事件死亡。

疗效评估

疗效评估采用RECIST v1.1（实体瘤反应评估标准），主要观察指标为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。截止至2022年2月22日的数据分析显示，治疗的客观缓解率为21.4%，其中包括1名完全缓解（CR）和5名部分缓解（PR）。部分患者在初次评估时已显示出肿瘤负荷的减少。

研究结果

安全性

研究结果表明，所有患者均出现了三级或四级的血液学实验异常，包括白细胞、血小板和血红蛋白水平的显著降低。大多数副作用在治疗后两周内恢复正常。两名患者因治疗相关的不良事件死亡。

疗效

在28名患者中，治疗的客观缓解率为21.4%。其中1名患者在6.4个月时完全代谢缓解（CR），5名患者部分缓解（PR）。这些响应包括了对PD-L1阴性、低TMB和存在STK11突变的肿瘤的反应，显示了TIL细胞疗法在这些免疫治疗耐药患者中的潜在效果。

该研究还显示，TIL细胞疗法可以在不同类型的肿瘤组织（如肺、肝、淋巴结等）中成功制备和应用，展示了其广泛的适用性。

关键发现与讨论

这是首个在多中心第二阶段临床试验中证明一次性集中制造自体TIL细胞疗法在接受过ICI治疗且病情进展的mNSCLC患者中可行和有效的研究。尽管患者中有很高比例存在肝和/或脑转移，这表明这些患者的病情较为严重并具有更多挑战性，利福卢塞（Lifileucel）依然表现出了较好的疗效。

尽管研究结果显示利福卢塞对一些传统上对ICI不敏感的肿瘤具有较好的疗效，但仍需要进一步的研究来探索其潜在机制，特别是对TIL细胞疗法与免疫检查点抑制剂（ICI）联用的潜在效果。

结论

本研究首次证明了自体TIL细胞疗法在ICI治疗后病情进展的mNSCLC患者中的可行性和效果，提出了TIL细胞疗法作为这些患者潜在治疗选择的可能性。尽管需要进一步研究以探索TIL疗法在不同肿瘤类型中的应用，本研究为进一步扩大TIL疗法的临床应用提供了坚实的基础。

研究的成功实施不仅显示了TIL疗法对免疫耐药肿瘤的潜在疗效，还为未来的探索性临床试验提供了方向，特别是TIL疗法与其他治疗方法的结合使用，以期实现更好的治疗效果。

研究意义

该研究为对ICI耐药的mNSCLC患者提供了一种新的治疗选择，通过证明TIL细胞疗法在这些患者中的可行性和疗效，为未来的治疗策略提供了新的思路。研究还强调了TIL疗法的广泛适用性和潜在应用价值，特别是在肿瘤负荷高、PD-L1表达低和基因突变类型复杂的患者中。

本研究不仅为TIL细胞疗法在非小细胞肺癌中的应用提供了宝贵的数据和经验，也为未来的多种肿瘤治疗提供了新的方向和潜力。这对推动癌症治疗的进步和提高患者生存率具有重要意义。